《系统性红斑狼疮的免疫病理机制》

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该项目属医学领域风湿性病学与自体免疫病学、人体免疫学和免疫病理学。系统性红斑狼疮(SLE)是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。B细胞和单核细胞等异常活化、大量自身抗体产生及免疫复合物(ICs)沉积,引起多组织免疫损伤是其主要免疫病理特征。SLE病因和发病机制尚不清楚,认为可能是遗传、激素和环境因素等交互作用,损害机体免疫耐受状态,导致自身抗体产生和组织器官损害。该项目系统研究了KIR和VISA基因多态性与SLE关联性、雌激素对B细胞活化作用及机制、HMGB1及其受体RAGE在SLE免疫病理中的作用和免疫复合物对血管内皮细胞损伤的机制等。主要创新点:1)首次发现KIR和VISA基因多态性参与SLE遗传易感性调控:用SSP-PCR技术分析SLE患者和健康对照的KIR基因多态性,发现SLE患者携带活化性KIR基因频率及KIR2DL2和KIR2DS1基因型频率明显高于对照组,提示活化/抑制性KIR基因失衡与SLE发病有关,KIR2DL2和KIR2DS1可能是SLE易感基因。序列分析发现,VISA基因rs17857295、rs2326369、rs7262903和rs7269320单倍型与SLE遗传易感性相关,rs17857295和rs2326369分别与SLE的肾脏和关节损伤有关。2)首次发现雌激素通过下调CD80表达促进B细胞活化并参与SLE的发生发展:研究发现,雌激素(E2)具有抑制B细胞凋亡、下调B细胞表面CD80表达和促进脾细胞抗体产生的作用,提示E2通过促进B细胞活化和抗体产生参与SLE的免疫病理。3)首次报道了SLE患者血浆HMGB1水平明显升高、RAGE水平明显降低,可做为判断SLE活动性和疗效的指标;HMGB1/RAGE是SLE潜在的治疗靶点:检测SLE患者及年龄、性别匹配的正常对照血浆HMGB1、RAGE、自身抗体、IFN-α及TNF-α水平。发现SLE患者血浆HMGB1、IFN-α及TNF-α水平均高于正常对照,活动性SLE患者血浆HMGB1和TNF-α水平明显高于非活动性SLE患者;SLE患者血浆sRAGE水平明显降低于对照组,且治疗一月后升高并恢复正常;提示血浆HMGB1水平可作为SLE活动性指标,而sRAGE有可能作为疗效监测指标。构建HMGB1 A box表达载体,分离纯化重组蛋白。发现重组HMGB1 A box能有效抑制免疫复合物刺激的单核细胞细胞因子的分泌,提示该重组蛋白能抑制SLE单核细胞异常活化的免疫病理过程,有可能利用于SLE的治疗。4)阐明了ICs致SLE血管内皮细胞损伤的机制:研究表明ICs参与SLE血管内皮细胞的免疫损伤,但机制尚不清楚。该研究发现ICs与血管内皮细胞RAGE结合,促进NF-kB p65活化,上调RAGE、ICAM-1、VCAM-1、L-8 MCP-1、IL-6和INF-a表达。ICs还能促进单核细胞穿过内皮细胞层跨膜迁移。表明ICs通过促进血管内皮细胞粘附分子和炎性细胞因子的表达及单核细胞迁移,参与SLE血管内皮损伤,提示RAGE可作为狼疮性血管炎的治疗靶点。该项目系统研究了免疫遗传因素、雌激素、炎性因子和ICs等在SLE发病中的作用,对深入了解其免疫病理机制和选择治疗靶点具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。取得成果:该项目发表论文11篇,共计被引用53次。其中SCI收录5篇,该5篇论文被SCI收录的论文引用共计51次,单篇最高引用27次。被5家大型综合医院和科研机构引入临床和科研,参加第11届国际自身抗体和自身免疫学术会议交流,培养研究生7名,取得了良好的社会效益。

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