《植物化合物姜黄素抗非酒精性脂肪肝相关性肝纤维化的机制研究》

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝细胞内脂肪超载为主要病理特征的慢性肝脏脂代谢紊乱综合征,可由单纯的脂肪变性发展到脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化,甚至肝细胞肝癌,严重影响人类的身体健康。发病机制不明,尚无有效的治疗手段。近年来,项目负责人对姜黄素干预NAFLD相关性肝纤维化进行了系统研究:

1.姜黄素通过阻断瘦素及其信号抑制HSC的激活。研究发现,瘦素通过激活其受体和下游信号通路,诱导氧化应激、细胞増殖及过量产生ECM,导致HSC激活。姜黄素通过抑制瘦素受体磷酸化和基因表达阻断瘦素信号抑制HSC激活,说明阻断瘦素信号是抑制HSC激活的途径之一。共被引用61次。该研究结果发表在Endocrinology上,曾被美国内分泌协会作为领域内趋势和新见解在Endocrine News上重点介绍。Modern Medicine及Zestzfulness也评论该工作为“发现植物化合物阻止肝星状细胞激活的机制”。

2.姜黄素通过阻断葡萄糖运输蛋白4(GLUT4)由胞浆到胞膜的转移降低细胞内糖的水平而抑制HSC激活。研究发现,姜黄素可降低瘦素升高所致HSC中的葡萄糖水平;及通过中断IRS/PI3K/AKT信号通路抑制瘦素诱导的GLUT4膜移位;此外,姜黄素可刺激葡萄糖激酶活性,增加葡萄糖转化为G-6-P。共被引用33次。

3.姜黄素通过聚集细胞内脂肪保护HSC对抗瘦素诱导的激活。研究发现,瘦素显著降低HSC的FA和TG含量,促进HSC激活。姜黄素则可刺激AMPK活性消除瘦素的作用,促进脂肪聚集,抑制HSC的激活。说明调控HSC脂肪代谢可影响HSC的激活状态。共被引用40次。该研究结果曾被Healthsexualife评论“为姜黄素抑制肝星状细胞激活的机制提供了新见解”。Nutritionmanufacturer也特别报道了“姜黄素为治疗肝纤维化提供了新的可能”。

4.姜黄素通过阻断瘦素信号去除AGEs(advanced glycation end-products)对AGE受体基因表达的影响。研究发现,AGEs通过诱导瘦素及其受体基因表达激活瘦素信号。与AGEs类似,瘦素差异性调控AGE受体的基因表达。上述两种情况均可激活HSC。姜黄素则通过阻断瘦素信号和激活转录因子Nrf2,导致细胞GSH增加和氧化应激下降,消除AGE和瘦素对HSC的激活。共被引用23次。

5.对姜黄素靶向抑制HSC激活的体外和体内途径和最新机制进行了综述。研究发现,姜黄素可以通过不同的途径抑制HSC激活,平衡ECM的形成和降解,改善肝纤维化。共被引用15次。

6.合作研究了降脂益生菌联合决明子总蒽醌对大鼠非酒精性脂肪肝形成的影响及相关机制。共被引用20次。

7.学术专著内容阐述了姜黄素对肝星状细胞激活和健康的影响,重点讨论了姜黄素的作用以及姜黄素抑制HSC活化的潜在机制。

项目的研究成果为该课题组在肝纤维化的研究奠定了较好的基础,为进一步深入探讨植物化合物姜黄素等抗非酒精性脂肪肝相关性肝纤维化的机制提供了研究思路。且立题具有创新性与先进性,可为植物化合物姜黄素等抑制HSC活化提供新见解,为治疗肝纤维化寻找新的、有效的方法,具有重要的科研与临床意义。

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