《神经遗传变性病的精准诊断与应用》

神经遗传变性病是一大类与基因变异密切相关、累及神经系统、病理学上表现为进行性神经细胞变性和死亡的神经系统疾病。本类疾病大部分由单基因突变引起,少部分与基因易感性相关。随着人口老龄化发展,神经遗传变性病发病率越来越高,已成为威胁中国人口健康的重大疾病,给患者、家庭、社会带来沉重负担。探索此类疾病致病及易感基因、建立新的疾病模型,为临床诊疗提供依据,是该研究领域的重要挑战。

该项目主要目标是解决神经遗传变性病的精准诊断这一国内外亟待解决的热点和难点问题。该项目在神经遗传变性病的精准诊断中有重大突破,形成了完整的神经遗传变性病精准诊断与发病机制研究策略,在省内外推广应用后,取得了良好的社会效益。该项目先后得到国家自然科学基金面上项目(81471158)和联合基金项目(U1404311)资助,实现了以下4个方面的突破:

1.在国际上首次发现了戈登-福尔摩斯综合征的新致病基因STUB1,并发现了该基因突变导致的CHIP蛋白泛素化功能障碍,从而引起蛋白质质量控制系统功能紊乱是该病的重要发病机制。该研究为神经遗传变性病研究领域的重大理论发现,为寻找神经遗传变性病新的治疗靶点研究提供了科学依据,为同类疾病的研究提供了借鉴;

2.在国际上报道了神经遗传变性病相关基因APP、PSEN1、IGHMBP2、CCM1、SPG11、MMACHC、CHCHD2、WISP3等的新突变位点,和CLIPPERS综合征、高同型半胱氨酸血症、肯尼迪病等疾病的新表型,为本类疾病的临床诊断与治疗提供科学依据和技术支撑;

3.在汉族人群中首次发现CHCHD2、RAB39B基因突变可导致家族性帕金森病,LRP10、CHCHD2、SMPD1等基因变异增加了帕金森病的患病风险,为遗传性及散发帕金森病的精准分子分型及治疗提供科学依据;

4.构建了携带阿尔茨海默病APP基因V717I突变、PSEN1基因H214R突变、帕金森病RAB39B基因E179fsX48突变的患者来源诱导多能干细胞系,为神经遗传变性病的机制研究、体外表型模拟和药物筛选提供了基础。

围绕该项目共发表论文28篇,其中SCI论文23篇,SCI论文中中科院JCR分区1区3篇,2区11篇,3区2篇,4区7篇,单篇最高影响因子27.144,总影响因子120.43,单篇最高被引次数48次,总被引次数142次。另有中文核心期刊论文5篇。

2019年3月该项目通过河南省遗传学会组织的成果鉴定,以王云龙为组长的专家组一致认为该项目在神经遗传变性病领域达到国内领先水平。

该项目自2014年开始在郑州市中心医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、哈尔滨医科大学附属第二医院等省内外数家三级甲等医院进行推广应用,效果显著。共完成多种神经遗传变性病的精准诊断800余例,为相关疾病的后续治疗提供了科学依据。

该项目极大提升了神经遗传变性病领域的科研水平,研究成果为政府决策提供了科学依据,在神经遗传变性病的诊断、治疗、预防等方面作用重大,效益显著。

成果说明

项目在建立神经遗传变性病的精准诊断策略的同时,积极开展推广应用工作,已在郑州市中心医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、哈尔滨医科大学附属第二医院等省内外数家三级甲等医院进行应用。目前共完成对脊髓小脑共济失调、家族性帕金森病、腓骨肌萎缩症、遗传性痉挛性截瘫、运动诱发性肌张力障碍等多种神经遗传变性病的精准诊断分型800余例,并在明确诊断的基础上制定合适的临床方案对患者进行治疗。

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