《新分子锌指蛋白ZBTB20的生理功能及病理作用》

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该项目属于基础医学领域的病理生理学学科。

该项目历时十余年来,在国家重点项目资助下,围绕项目组首先发现、并在国际上率先报道的锌指蛋白ZBTB20的生理功能及其病理生理学意义,在国际上首次建立了该基因的敲除小鼠模型,从整体、器官、组织、细胞和分子水平,深入系统地揭示了该分子在发育、代谢、认知、疼痛和免疫应答等过程中的重要生理功能及其作用机制,发现该基因缺陷可导致发育障碍、糖尿病和智障等重大疾病。相关工作在PNAS(3篇)、Nat Commun、Gastroenterology、Development、Mol Cell Biol等杂志发表的8篇代表性论文被Cell、Science、Nat Genet、Nat Neurosci等杂志他引205次,单篇最高SCI他引43次,并得到了Dev Cell、Gastroenterology和Seminar Cancer Biol等杂志述评文章的正面评价;获国家授权发明专利1项。该项目具有源头创新性、产生重要国际影响的主要研究成果包括:

1.发现ZBTB20是参与多种组织器官分化发育的关键分子

(1)ZBTB20是海马CA1神经元细胞命运决定的关键分子。其缺失导致海马发育严重障碍、CA1神经元分化受阻并获得皮层神经元的表型特征、学习记忆功能受损。

(2)ZBTB20促进伤害感受性神经元终末分化和痛觉感受分子(TRPV1、TRPA1和TRPM8)表达,调节温度、机械和化学等刺激引起的痛觉感受。其缺失可导致痛觉障碍。

(3)ZBTB20促进肥大软骨细胞终末分化和VEGF表达,调节软骨内成骨。其缺失导致骨骼发育障碍。

2.发现ZBTB20是调节血糖稳态的关键分子。ZBTB20通过抑制果糖-1,6-二磷酸酶FBP1基因转录,促进β细胞的葡萄糖利用和胰岛素分泌,调节血糖稳态。β细胞ZBTB20缺失导致胰岛素分泌障碍和高血糖。

3.发现ZBTB20可调节肝细胞分化,是甲胎蛋白AFP基因的关键性转录抑制因子。首次阐释了肝脏AFP基因出生后失活的遗传学基础,明确了肝细胞表达AFP与其细胞分化状态有关、而与细胞增殖并无内在联系。

4.发现ZBTB20是调节巨噬细胞免疫应答的重要分子。该分子通过抑制IkBα基因转录,调节NFkB信号通路的活化,从而增强巨噬细胞的免疫应答。

该项目的原创性研究成果为首次发现罕见病Primrose综合征的致病基因提供了重要的理论依据和技术支持,丰富了人们对相关重大疾病的病理生理机制的认识,为其诊治提供了新的靶标,展示了中国功能基因组研究的科研原始创新能力;同时,也为所在学科开辟了新的研究领域,形成了学术特色和优势,推动了学科发展和人才培养(1人获国家杰出青年科学基金资助)。项目组还与国内外多家知名研究机构共享自主研制的ZBTB20小鼠模型和抗体,促进了国际间的学术交流与合作,有力推动了相关领域的科学研究。

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