《分子生物学、功能影像学对阿尔茨海默病早期精准诊断及疗效监测的关键技术》

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全球阿尔茨海默病(AD)的发病率逐年上升,AD的防治已成为突出的社会公共卫生问题。国内外对中晚期AD尚缺乏有效的治疗方法。因此,对AD进行早期精准诊断并早期进行干预已成为国内外研究的热点。该项成果研究建立和应用了AD分子生物学、分子功能影像学标志物指标体系,提高了早期AD精准诊断及疗效监测的效果,主要技术创新点包括以下3点:

1.首先报道AD患者血液中β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)的酶活性升高,这为新药(BACE1抑制剂)研发提供了关键依据:国际上最早报道MCI、AD患者血液、脑脊液中BACE1水平升高和活性增高与Aβ蛋白水平、AD发病风险程度呈密切正相关,为礼来与阿斯利康公司合成BACE1抑制剂(LY3314814)用于AD治疗提供了重要依据,该药物现已进入Ⅲ期临床试验,该院是该药Ⅲ期试验中心之一。

2.建立和应用AD的分子影像学诊断标志物:(1)AD实验研究:通过1H-MRS建立了诊断AD小鼠的分子影像学标志物(mI、NAA及Glu峰),其联合应用对AD诊断的敏感性、特异性、准确性分别达95%、100%、94%;通过比较BDNF注射治疗和NSCs移植治疗AD小鼠前后分子影像学标志物的指标变化,表明mI、NAA及Glu可成为评估AD治疗效果的敏感、准确的监测指标。(2)AD临床研究:应用分子影像学标志物(mI、NAA、Glu、Cho、Cr)鉴别多域遗忘型MCI和血管性非痴呆MCI患者的敏感性和特异性均达95%,准确性达92%,这些指标现已纳入《中国痴呆与认知障碍诊治指南》。(3)国际上首先报道了移植治疗AD小鼠的NSCs的分子影像学示踪技术,并提出NSCs主要通过减少海马Aβ蛋白沉积和重建细胞环路两个相关机制改善AD小鼠认知功能。

3.研究和应用fMRI影像诊断标志物,提高了早期AD精准诊断效果:(1)在国内首先命名“人脑默认网络”,并提出和阐明其概念、内涵及应用价值,推动了国内静息态fMRI的广泛研究;(2)国际上首先报道应用ALFF和fALFF技术方法使遗忘型MCI诊断的敏感性和特异性提高到91%和88%;(3)国际上首先报道,通过多模态数据融合构建多变量分类器鉴别技术,使MCI与正常老年分类准确度达100%,早期AD诊断敏感性和特异性达93%和96%。(4)把小世界网络技术的特征指标引入AD患者的静息态功能网络研究,使AD诊断的敏感性和特异性分别提升至95%和92%。

该项目由7项国家级、5项省市级项目基金资助,共发表论文198篇,其中SCI论文146篇,累计引用3890次;培养博士27名,硕士39名。研究成果在全国179家医院得到了推广应用。在国内外学术会议作报告和交流45次。举办继续教育学习班30期,学员达4000余名。

成果说明

(1)该项目发表论文198篇,其中SCI论文146篇,累计引用3890次;培养博士研究生27名,硕士研究生39名。研究成果在全国179家医院得到了推广应用。在国内外学术会议作报告和交流45次。举办继续教育学习班30期,学员达4000余名。 (2)该项目组首次使用血液和脑脊液中BACE1水平和酶活性作为AD的高敏感性和特异性的分子生物学诊断指标,被礼来等多家医药公司采纳作为新药研发的依据和药效学指标。礼来与阿斯利康公司的LY3314814也已进入Ⅲ期临床试验研究,预计在2019年完成试验。该药物有望成为

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