《神经前体细胞移植治疗脊髓损伤策略的研究》

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脊髓损伤(SCI)危害巨大且常规治疗效果欠佳,近年来,细胞移植治疗SCI的策略日益受到重视,成为脊髓损伤治疗研究的热点。在多项国家自然科学基金等资助下,该项目对神经干细胞(NSCs)和少突胶质前体细胞(OPCs)移植治疗SCI的策略进行探讨,为将来临床应用提供理论与实验依据。

1.发现OPCs移植到损伤的脊髓后主要向星形胶质细胞分化,极少分化为少突胶质细胞(OLs),对SCI后的再髓鞘化没有作用;其机制可能与损伤脊髓成分中的骨形态发生蛋白(BMPs)结合OPCs表面的BMP受体并激活BMP受体信号有关。另外,尝试使用环孢菌素A(CsA)改变移植OPCs的分化命运,发现CsA改善脊髓损伤局部免疫微环境、促进移植OPCs的存活和SCI的修复,但不能影响移植细胞的分化结局。

2.发现雪旺细胞(SCs)与OPCs共移植可促进移植OPCs的存活、增殖和迁移,促进新生和脱髓鞘的轴突髓鞘化,促进SCI的修复。在此基础上,发现可促进OLs分化成熟的转录因子MRF基因修饰的OPCs和SCs共同移植后可显著促进移植的OPCs分化为OLs并生成更多的髓鞘,进一步促进了SCI修复。

3.证实NSCs移植到SCI部位后主要向星形胶质细胞分化,而很少分化为课题组期望的OLs和神经元。应用Olig2基因修饰的NSCs移植联合髓鞘碱性蛋白激活的T细胞(MBP-T)过继免疫治疗SCI,发现MBP-T过继免疫促进移植NSCs的存活,而Olig2基因修饰可促进NSCs向OLs分化,两者联合可显著增加脊髓损伤部位的轴突髓鞘化,脊髓功能明显恢复。

4.证明细胞外基质蛋白fibronectin能够促进OPCs生长,优化了OPCs的体外培养。发现PDGF-AA可诱导NSCs向OLs分化,并证明其通过活化Erk1/2信号影响下游转录因子Olig2的表达发挥作用。发现神经母细胞瘤B104细胞可以分泌PDGF-AA,其培养上清液(B104CM)可以作为体外诱导NSCs向OPCs分化廉价、高效的培养基;并证明Erk、PI3K和p38信号途径在B104CM诱导NSCs向OPCs分化的过程中起关键作用。

在Neurobiology of Disease、Cell Transplantation、Neurotherapeutics等该学科有一定影响力的学术刊物发表SCI收录的学术论文25篇。经Web of Science和中文期刊全文数据库检索,本次申报提交的8篇代表性论文他引201次,其中SCI他引114次。这些研究成果得到了国内外同行的积极评价、引用,达到了国内领先、国际先进水平。此外,以上述研究为基础,项目组又获批5项国家自然科学基金面上项目和2项安徽省高校优秀拔尖人才培育资助项目。项目开展以来培养青年教师和研究生20余人。

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