《阿糖核苷及其类似物的绿色合成关键技术及产业化》

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研发背景:很多阿糖核苷类化合物已经被开发为抗病毒、抗肿瘤的药物,并成为世界上销量Top200中的领先药物。但是阿糖核苷的合成难度大,反应步骤多、使用过量的重金属汞、银等催化剂、有机溶剂用量大、收率低、污染大,致使阿糖核苷药物的成本很高、价格昂贵,很多患者用不起。为降低阿糖核苷类药物的价格、提高人类健康水平,开发各种阿糖核苷及其类似物的绿色合成关键技术及产业化意义重大。

研发内容:该项目创新了以水为溶剂、空气为氧化剂的具有自主知识产权的反应体系,用2mol%的硫酸铜催化剂替代了过量的氧化汞催化剂,既避免了重金属超标,又节约了资金,更重要的是减少了毒性和汞污染;课题组自选育的菌株可以高效地催化2-氨基阿糖腺苷的生物合成、反应最终产物积累浓度可高达45g/L以上,总收率达到90.0%;项目组精配反应试剂做到一种试剂多种功能、巧妙地选择起始原料使得合成2-氟阿糖腺苷的10步反应缩短到1步完成,合成阿糖胞苷的11步反应缩短到2步一锅法完成。完善了中试和规模化生产路线,建立了能与国际接轨的企业质量标准。项目以绿色化学为理念,从源头上减少污染、减少反应步骤、降低成本、提高经济效益。利用该项目的关键技术成功开发的阿糖腺苷、阿糖胞苷、2'-氟-2-氯阿糖腺苷(氯法拉滨)、6-甲氧基阿糖鸟苷(奈拉滨)、2-氨基阿糖腺苷、2-氟阿糖腺苷(氟达拉滨)等六种阿糖核苷生产新工艺,通过河南省科技厅组织的以院士为主任委员的同行专家鉴定,其中两项被鉴定为国际领先水平、4项为国际先进水平。

项目特点:项目属于典型的产、学、研联合研发案例。两个完成单位经过20多年的真诚合作,共同建成了国家级核苷产品产业化示范工程。项目组坚持基础研究与应用研究并重的理念,2008年以来共获得了多项国家自然科学基金资助、两项河南省科技厅项目资助、及企业的横向资助。在国际SCI源期刊发表学术论文36篇、多数已经被国际同行专家引用借鉴并给于高度评价;与国外专家联合出版国际学术专著1部;申报国家发明专利12项其中已经授权6项,其中1项获得河南省首届发明专利一等奖。以上研究成果确保了利用该项目技术生产的阿糖核苷类产品能以最低的价格、最优的质量参与国际与国内市场竞争。打破了日本对该类产品的垄断,经济效益、社会效益和环境效益显著。

应用推广:接产企业2013年12月将该项目的整套技术应用于规模化生产,产品销售到全国及印度、英国、德国、意大利等十几个国家和地区,市场竞争力强,打破了日本对该类产品的垄断。近3年新增销售额5.87亿元,解决了1000多名下岗职工再就业,产品应用于医药工业生产、化学学科和生命科学研究,推动了该行业的产业结构的优化与升级。企业连续多年被评为河南省高新技术企业及河南省高科技高成长性50强企业,成为国家新三板上市企业。

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