中国肝癌病人的发病率居世界之首，尚没有特效药物和有效的治疗手段。因此，揭示肝癌的发病机制是肝癌有效治疗的迫切需要。课题组系统地揭示了癌变重编程和NK细胞功能低下促进肝癌发生的分子机制，极大地推进了人们对肝癌发生机制的理解，为肝癌的防治提供了重要的理论依据。

主要科学发现如下：

1、揭示了lncTCF7、lnc-β-Catm、lncBRM诱导肝癌癌变重编程的分子机制。在国际上首次利用CD133和CD13联合从肝癌病人癌组织中分选出肝癌干细胞，揭示了lncTCF7、lnc-β-Catm、lncBRM等诱导肝癌癌变重编程和肝癌干细胞自我更新的分子机制。这些成果首次揭示lncRNA促进癌变重编程的作用，极大地推进了lncRNA调控肿瘤发生的研究。

2、揭示了新基因Zic2和C8orf调控肝癌癌变重编程的新机制。发现新基因Zic2能够诱导Oct4的表达，从而启动了肝癌的癌变重编程。还发现新基因C8orf4在肝癌干细胞中极低表达，从而激活了Notch2信号途径，诱导肝癌的癌变重编程。这些成果首次揭示Zic2和C8orf调控肝癌癌变重编程的作用及分子机制。

3、揭示了自噬调控细胞重编程的分子机制。发现自噬对于iPS细胞的诱导形成至关重要。Sox2通过招募NuRD复合物下调mTOR的表达，启动自噬，促进细胞重编程过程。还发现自噬基因和Sox2等在肝癌干细胞中高表达，提示自噬可能在癌变重编程中亦具有重要作用。

4、发现肝癌组织NK细胞功能低下，揭示了NK细胞颗粒酶抗肿瘤的作用机制。发现肝癌患者癌组织中NK细胞明显减少，并且颗粒酶含量显著降低，揭示了NK细胞颗粒酶抗肿瘤作用的分子机制，丰富和完善了“天然免疫耐受促进肝癌发生”的科学假说。

5、揭示了WASH和Atg7调控NK细胞发育成熟的分子机制。发现肝癌患者NK细胞WASH和Atg7等基因下调表达。WASH蛋白能够激活c-Myc基因表达，从而促进造血干细胞向下游血液细胞谱系的分化。还发现NK细胞质中的Atg7与FoxO1结合启动自噬，促进NK细胞发育成熟。这些成果提示NK发育成熟障碍也是促进肝癌发生的重要因素。

项目组经过近10年的努力，以通讯作者发表SCI论文31篇，包括Cell Stem Cell(2篇)、JCI、NSMB、JEM、Nat Commun(2篇)等高水平的研究论文，他引838次，10篇代表性论文他引258次。项目组负责人受邀国际及国内大会报告20余次，研究成果得到国际同行的高度关注和认可，在癌变重编程和NK细胞功能低下促进肝癌发生方面开展了系统的研究并取得了具有国际影响力的原创性成果。

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