该项目属于化学生物学交叉研究领域。发展适用于活细胞的化学反应工具能够实现在活体环境下对蛋白质功能和相互作用的原位研究，是当今化学与生命科学交叉研究领域的前沿问题之一。活细胞内脆弱而封闭的环境是对目标蛋白质开展外源化学反应的天然屏障和关键挑战。该项目提出了将非天然氨基酸拓展技术与生物正交反应开发相融合的思想，自主研发和建立了活细胞“化学工具箱”，在该领域实现了一系列原始创新，获得了广泛关注和高度评价。尤其是在国际上首次提出生物正交剪切反应的概念，并以此发展了蛋白质化学脱笼技术，实现了蛋白质的在体激活与调控，该工作处于国际领先水平。该项目还通过化学家与生命科学家的深入合作，研究了若干重要生命科学问题，开辟了利用化学反应和手段研究活细胞内蛋白质功能的新途径,推动了化学和生命科学的交叉融合。主要创新点如下：

1)提出并发展了生物正交剪切反应，成为在活细胞及活体内激活蛋白质的—项普适性技术。传统的生物正交反应都属于“连接’’反应，该项目在国际上率先提出并开发了“生物正交剪切反应”，拓展了生物正交反应的类型及应用。进一步地，该项目将这一全新类型的反应与遗传密码子拓展策略相结合，获得了蛋白质“化学脱笼”技术，可以对活细胞内任一蛋白进行原位激活。利用该项技术，他们实现了不同激酶的特异激活，研究了这些激酶的生物功能和信号转导机制。

2)发展了适用于活细胞内部环境的催化偶联反应和环加成反应。通过基于配体铜离子的点击化学反应，以及基于钯催化剂的偶联反应的开发，实现了对活细胞内部蛋白质的特异标记，并以此研究了肠道病原菌抗药性产生的分子机制。通过硫化氢催化的两步亲核取代的环加成反应，发展了受这一反应调控的荧光探针，实现了对该气体分子在活细胞及活体动物内的高灵敏检测，

3)利用活细胞内部的光交联反应，发展了用于研究蛋白-蛋白相互作用的光交联探针。该探针DiZPK是最为普适和高效的蛋白质光交联探针，并已成为商业化试剂。通过将活细胞内部的蛋白质相互作用的高效捕捉，研究了肠道病原菌内酸性分子伴侣蛋白的工作原理。

项目自执行以来共发表学术论文100余篇，其中8篇代表性论文(Nature Chemistry 1篇,Nature Chemical Biology 3篇，J. Am. Chem. Soc. 2篇，Angew. Chem. Int. Ed. 1篇和Chemical Science 1篇）他引508次。该项目的内容曾获2015年度中国分析测试协会科学技术奖一等奖和2016年度教育部青年科学奖。第一完成人于2012年获得国家杰出青年基金，2015年成为基金委创新研究群体学术带头人，2016年成为科技部重点研发计划项目首席，2017年成为教育部长江特聘教授。担任中国化学会化学生物学专业委员会副主任和BMCL杂志副主编等。第一完成人还曾获陈嘉庚青年科学奖（2016)、RSC Chem Soc Rev新科学家奖(2014)等荣誉；其中，2017年获得的国际生物无机化学会早期职业奖是该国际奖项首次授予来自亚洲的科学家。第二完成人于2016年获得基金委优秀青年基金的资助，第三完成人于2015年当选为亚洲及大洋洲生物化学家与分子生物学家联盟第十六任主席，第四、第五完成人均获得北京大学优秀博士论文。

1. 下载详细PDF版/Doc版

提示：为方便大家复制编辑，博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。