《动脉粥样硬化形成机制及其相关疾病的临床应用》

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在正常的巨噬细胞,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇载膜颗粒是来自于内质网网状组织中的晚期核内体。在内质网网状组织中,胆固醇酯化和积累形成惰性脂滴。在动脉粥样硬化巨噬细胞中,出现内质网网状组织介导的胆固醇酯化明显减少或者没有造成在泡沫细胞中非酯化胆固醇的重大的细胞内沉积。内质网管腔内的氧化还原酶类氧化胆固醇成为7-酮基胆固醇和其他的氧化型胆固醇。氧化型胆固醇是高度毒性,可能通过活性氧介导的氧化损伤和其他机制诱导细胞死亡。长期的内质网应激有助于病变巨噬细胞凋亡。在人类病变中和载脂蛋白(Apo)E缺乏大鼠的动脉粥样硬化斑块出现细胞凋亡伴随CHOP的过表达。灭活CHOP在ApoE基因缺陷小鼠导致降低的巨噬细胞凋亡和斑块坏死的机率。FGF21是代谢葡萄糖和脂质平衡的一种重要激素。最近的研究发现,冠心病(CHD)患者血清中的FGF21水平增加以及在颈动脉斑块中发现FGF21。基于这些结果,FGF21被提出参与动脉硬化的发生,但是FGF21在动脉粥样硬化中的作用仍不清楚。动脉粥样硬化是心血管疾病的基础,探讨动脉粥样硬化的形成机理,对冠心病、心肌梗死等危害人类生命的疾病有着重要的意义和地位,为上述疾病的预防起到了很重要的作用。动脉粥样硬化斑块的形成核心是泡沫细胞的沉积,该研究拟通过干预某些通路从而达到抑制泡沫细胞的形成。是国内外研究的热点,通过发现抑制泡沫细胞形成的机制,从而为动脉硬化斑块形成的防治提供理论依据,可能带来极大的经济效益。 动脉粥样硬化相关疾病中,心肌梗死具有很高的致死率和致残率。随着溶栓和介入技术的发展,更多的病人存活下来,进入心肌梗死后阶段,心室重构是决定心肌梗死病人预后的关键。MicroRNAs(miRNA,miR)是新发现的一类非编码RNA分子,不编码蛋白质,但通过调节MessengerRNA(mRNA)调控细胞的生长、发育、分化和凋亡。有研究表明心肌梗死后急性期有多种miRNA表达异常,其中不乏心脏特异性的miRNA。miR-1、miR-208和miR499在AMI时升高,而miR-21和miR-320在AMI时降低。通过检测这些心脏特异性miRNA的表达,可望为临床提供早期诊断AMI的敏感性指标。心肌梗死后纤维化和心肌重构过程中一些miRNA的表达有所改变,提示miRNA参与了梗死后心肌重构的病理过程。Rooij等发现miR-29家族调节一系列mRNA,这些mRNA编码参与纤维化的蛋白质如胶原、原纤维蛋白和弹力蛋白,AMI后伴随miR-29下调,从而表明miR-29可能是心肌纤维化的抑制物,miR-29在将来有可能用于心肌梗死后纤维化的替代治疗。另有研究表明miR-320具有促凋亡作用,敲除miR-320后可减轻心肌细胞凋亡。MicroRNA在心脏急性缺血后发生一系列的变化,MicroRNA中具体那种分型能调控影响急性缺血后的病生理进程,从而引起心室重塑,是否能为临床提供早期诊断AMI的敏感性指标,需要更多研究的证实和进一步探索。

该研究拟建造大鼠心肌梗死模型,观察心肌梗死后及心室重塑过程中MicroRNAs的变化,分析出那些MicroRNA与心脏急性缺血及其缺血后进程密切相关,探讨MicroRNAs的具体功能,为该基因进行功能学研究,明确其作用位点提供基础进而为心脏重塑和逆重塑提供新的研究靶点,建立起全新的治疗心肌肥厚、心衰的治疗靶点,对于心血管疾病治疗的临床应用研究都将具有重大的指导意义。

成果说明

该研究成果在郑州大学第五附属医院,郑州市第七人民医院,新疆维吾尔自治区哈密市中心医院广泛应用,为河南省及哈密市动脉粥样相关疾病的治疗,尤其是冠心病,心肌梗塞,心力衰竭的治疗提供了先进的治疗办法和理论依据。

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