《GPC3调控Hippo信号通路的机制及在肝癌早期诊断与基因治疗中的作用》

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该项目属于肿瘤病因学、诊断学和治疗学领域,研究内容为国内外肿瘤发病机制、早期诊断及基因治疗中亟待解决的焦点问题,代表着肝癌基础与临床研究的前沿水平。多年来,该项目组主要围绕GPC3调控Hippo信号通路的机制、GPC3和YAP在肝癌早期诊断中的临床应用及基于miRNA的肝癌基因精准治疗进行了系统的基础和临床研究,取得成绩如下:

(1)GPC3调控Hippo信号通路机制的实验和临床研究:

①蛋白质组水平上确定肝癌细胞中GPC3所调控的蛋白网络,确定与GPC3直接作用的Hippo信号通路相关因子YAP,证实GPC3与Hippo信号通路的关系和信号传导机制;②临床标本证实GPC3调控Hippo信号通路与肝癌TNM分期、手术、预后的关系,为肝癌的诊断和治疗提供新的理论依据。

(2)GPC3和YAP在肝癌早期诊断中的临床研究:

①检测肝癌血清发现GPC3和YAP蛋白表达具有高度特异性,其诊断肝癌不易造成假阳性,检测GPC3和YAP对诊断肝癌有较高的敏感性和特异性,联合检测GPC3、YAP和AFP可提高肝癌的确诊率,证实GPC3和YAP蛋白可作为诊断肝癌的肿瘤特异性标记物;②在肝癌血清中GPC3蛋白、YAP蛋白在肝癌的发生、发展中是较AFP更早期的事件,有助于AFP阴性肝癌的早期诊断;③检测肝癌组织和/血液中的GPC3和YAP的表达对于判断肿瘤的恶性程度、病情轻重有重要价值。

(3)基于miRNA的肝癌基因精准治疗的实验研究:

利用基因重组技术,首次构建了能够在肝癌细胞中有效调控GPC3和YAP两个肿瘤相关基因的miRNA表达质粒,在体外实验中验证了自行设计的靶向miRNA分子能够下调目标基因表达;以超声辐照携带靶向GPC3和YAP基因的miRNA微泡在体外能显著抑制肝癌Huh-7细胞生长,并证实了miRNA对肿瘤的抑制作用,为肝癌基因治疗的进一步研究奠定了基础。

研究过程中,项目组共发表学术论文40余篇,其中SCI收录论文11篇。项目组成员受邀先后在中华消化病年会、吴阶平医学会肿瘤学会议、湖北省肿瘤学会议等多次进行大会报告。该成果已在复旦大学附属中山医院、吉林大学第二医院等20余家单位推广与应用,达到预期效果,具有较好的经济效益和社会效益。

成果说明

课题组在肝癌的发病机制及诊断和治疗方面进行了长期深入的研究。建立了以“肝癌发病机制、早期诊断、小分子RNA体外干扰的干预策略”为代表的一系列原创性成果。这些研究工作有望对寻找肝癌早期诊断新型分子标记物、开发新的原创性靶向药物,增强肝恶性肿瘤的综合治疗效果。该项目组在省部市级课题资助下,主要围绕GPC3调控Hippo信号通路的机制、GPC3和YAP在肝癌早期诊断中的临床应用及基于miRNA的肝癌基因精准治疗进行了系统的基础和临床研究。在蛋白质组水平和临床标本证实GPC3调控Hippo信号通路与肝癌TNM分期

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