1.课题来源：自选项目。

2.所属技术领域：肿瘤学。

3.意义及背景：消化道肿瘤是人类罹患的主要恶性肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)具有特异性杀伤肿瘤细胞的功能。Rosenberg利用TIL联合全身放化疗治疗恶性黑色素瘤，将其临床反应率提高到70%，获得了令人振奋的结果。

TIL的特异性杀伤肿瘤细胞的临床反应率与TIL细胞中记忆细胞的表达及TIL回输后能够在体内存在的时间长短有关。充分了解胃肠道肿瘤患者体内T细胞的生物学活性影响，可以对肿瘤病人适时采取免疫治疗干预，提高治疗效率，延长患者生存期。

4.开展的研究工作及创新点：对胃癌患者外周血，肿瘤组织及癌旁组织T细胞的生物学活性进行了研究，结果显示：胃癌患者体内TIL中的CD4/CD8细胞比率，调节性T细胞(Treg)的比率，Tim-3+PD-1+的细胞在CD4和CD8细胞中的比率均明显高于其在外周血及瘤旁组织中的比率。且Treg与Tim-3+PD-1+的表达成正相关。抗Tim-3抗体和抗PD-1抗体能够有效的恢复TIL分泌IFN-γ的能力，且两者联合有协同效应。 进而又对胃癌和结直肠癌患者体内Tim-3+PD-1+的表达与临床病例资料的关系进行了研究，结果显示Tim-3+PD-1+在TIL中的表达可能与胃癌和结直肠癌的病情进展和肿瘤负荷有关，T细胞上Tim-3和PD-1的共表达与T细胞耗竭有关。进而又研究了蛋白激酶B抑制剂(Akt)对TIL生物学活性的影响。 结果发现Akt抑制剂可提高体外培养的肝癌组织浸润的T淋巴细胞中中央记忆型T细胞的比率，促进TIL分泌IFN-γ，且不影响TIL的增殖活性。此外，发现微小RNA-502e通过调控锌指蛋白抑制肺癌A549细胞的侵袭及转移，这些都为肿瘤浸润T淋巴细胞的临床转化提供了基础理论依据。

5.整体评价：该项目通过对消化道肿瘤患者T细胞上负性调节因子的检测，发现消化道肿瘤患者体内免疫抑制因子的表达与疾病进展和肿瘤负荷有关，通过对体外培养的肿瘤浸润T淋巴细胞生物学活性的研究，进一步发现Akt抑制剂可提高肝癌组织浸润的T淋巴细胞中央记忆型T细胞的比率，促进TIL分泌IFN-γ，且不影响TIL的增殖活性。通过miRNA干扰对肿瘤细胞的迁移和侵袭进行初步的研究。该项目不仅研究了肿瘤组织中TIL的生物学活性，还对TIL的体外培养过程中生物学活性的变化进行了研究，具有连贯性，创新性，为临床转化及其他免疫细胞的体外培养提供了实验依据。

6.应用情况：通过参加学术会议及组织学术活动，在多家医院推广应用，促进了该省肿瘤免疫学相关研究并为个体化治疗提供理论依据，取得了较好的社会效益。

7.前景：该项目的继续深入研究将有可能为消化道肿瘤患者提供新的免疫治疗靶点，对治疗方案的选择有一定的临床参考价值和理论意义。

成果说明

河南省肿瘤医院免疫治疗科徐本玲主任及其团队通过举行相关学术会议，参加学术交流，及专业技术人员相互交流学习等方式，已在河南省人民医院，河南省中医学院第一附属医院等多家医院的实践中通过成功分离及培养肿瘤浸润T淋巴细胞，对于了解肿瘤微环境，研究免疫抑制因子Tim-3，PD-1及Treg提供了技术保障。为消化道肿瘤患者的个体化精准治疗积累了临床经验，取得了较好的社会经济效益。并通过对患者组织标本及血液标本进行一些相关免疫因子的检测，对恶性肿瘤免疫治疗的可能机制进行了探讨。为恶性肿瘤的临床实践提供了高级别的循证医学

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