《胰腺癌生物学行为导向诊治理论创新及新技术开发应用》

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胰腺癌堪称“癌中之王”,缺乏早期诊断和有效治疗手段,五年生存率仅3%。预后极差的主要原因在于生物学行为恶性度极高,降低生物学行为恶性度有助于提高疗效。该项目期望通过降低生物学行为恶性度而延长生存时间为导向,重点围绕逆转胰腺癌耐药的生物学诊治新技术展开研究,历时十余年,提出“生物学行为导向胰腺癌诊治”理论,创建了一系列突出“逆转耐药”、“植物提取物治疗”、“基因干预”等特色的诊治新技术,为胰腺癌治疗提供新思路。

该项目为降低生物学行为恶性度而开展植物提取物、表观遗传学干预及基因治疗研究。首次应用植物提取物龙葵碱进行抗胰腺癌治疗,发现通过线粒体途径可诱导胰腺癌细胞凋亡、抑制细胞增殖,并具有抗血管生成作用,显著下调了胰腺癌生物学行为恶性度;首次发现木犀草素可诱导胰腺癌细胞凋亡,抑制其上皮间充质化状态及金属基质蛋白酶分泌,从而抑制侵袭迁移。干预表观遗传学方面,首次发现Dicer基因通过调节组蛋白乙酰化修饰参与DNA修复,若Dicer表达降低,诱导DNA损伤增加肿瘤细胞恶性度;首次发现Dicer通过切割7SL RNA干扰信号肽识别颗粒(SRP)组装,Dicer表达降低进而增强SRP功能增加肿瘤细胞恶性度;首次建立曲古抑菌素A(TSA)耐药的胰腺癌细胞株,发现抑制ERK1/2及Wnt通路可部分逆转胰腺癌对TSA的耐药,为潜在的靶向治疗提供依据。在基因治疗方面,针对TIEG1基因、内皮抑素及NK4拮抗HGF基因开展基因治疗,结果显著下调生物学行为,抑制肿瘤生长,诱导癌细胞死亡,降低癌微血管密度。

该项目发现内镜超声弹力成像对胰腺肿块良恶性鉴别具高特异性和高敏感性,提高胰腺癌早期诊断率。发现胰腺癌R0切除患者的临床生物学特征及特异标志物的相关性。发现生长抑素预防胰十二指肠切除术后并发症的常规方法实际上不能有效降低胰瘘等并发症。发现吉西他滨联合氟尿嘧啶衍生物S-1可显著延长晚期胰腺癌的生存时间。

该项目共发表论文56篇,其中SCI收录28篇,总影响因子77.2,平均2.8;中华牌杂志11篇。SCI他引282次,其中被Nature Reviews Cancer,Genome Res等权威期刊他引37次,单篇他引最高51次。出版专著12部。培养博硕士生35人。举办三期继教学习班。在武汉协和医院、浙大二院等19家医院推广,获满意疗效。

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