《糖尿病大鼠膀胱组织背根神经节中神经生长因子及其受体的变化》

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(1)任务来源:  河北省科技攻关项目,062061136D-4。  (2)应用领域和技术原理:  糖尿病膀胱病变是糖尿病的常见并发症,其机制尚未完全明确,目前认为是糖尿病周围神经病变在膀胱的表现。  神经生长因子(NGF)水平的改变是糖尿病神经病变的主要发病机制之一,它不仅在神经发育期间对神经元的生长和死亡有作用,还能促进成年神经的功能维持及结构完整和损伤后再生。NGF有两种受体,即低亲和力的p75型神经生长因子受体(p75)和高亲和力的酪氨酸激酶受体(Trka)。神经生长因子就是通过这两种跨膜糖蛋白受体的介导而发挥其生物学功能。  p75主要有两方面作用:在无Trka受体存在时,可调控细胞的死亡。在Trka受体存在时,p75参与高亲和位点的形成,增加NGF与高亲和力受体Trka的亲和力,有利于Trka与NGF的结合。  Trka在NGF逆向轴浆运输中起主要作用,当生长因子与其特异性受体结合后,即可促使受体募集,形成多聚体,受体酪氨酸激酶即被激活,催化受体自身特定序列的酪氨酸残基磷酸化,激活消息传递途径。  正是由于这两种跨膜糖蛋白受体的介导,NGF才能发挥其生物学功能,所以,本课题应用免疫组化技术检测正常及糖尿病大鼠膀胱组织及背根神经节(dorsal root ganglia,DRG)中p75和Trka的表达情况,结合正常及糖尿病大鼠膀胱尿流动力学改变,分析糖尿病膀胱病变与膀胱组织及DRG中P75和Trka受体表达的相关性,进一步说明p75和Trka在DC发生发展中的作用,为应用NGF治疗DC奠定理论基础。  (3)性能指标:  计划任务书要求的主要性能指标:  通过动物实验研究正常及糖尿病大鼠膀胱组织及背根神经节中神经生长因子受体p75和Trka的表达情况,分析糖尿病膀胱病变与膀胱组织及DRG中p75和Trka受体表达的相关性,说明p75和Trka在DC发生发展中的作用。  实际达到的性能指标:  大鼠一般情况与尿动力学改变:大鼠腹腔注射STZ后,血糖升高,体重明显下降,膀胱湿重明显增加,最大膀胱容量明显增加,储尿期膀胱压明显降低,最大膀胱压力明显降低。结合两组大鼠逼尿肌结构表现,确认糖尿病膀胱病变已经形成。  免疫组化结果:p75在膀胱壁黏膜下、固有膜和逼尿肌细胞内均有分布,和正常组相比,糖尿病组表达明显减少;p75在DRG主要分布在细胞浆内,和正常组相比,糖尿病组表达明显减少。Trka在膀胱壁主要分布于逼尿肌细胞胞浆内,和正常组相比,糖尿病组表达明显减少;Trka在DRG主要分布在细胞浆内,和正常组相比,糖尿病组表达明显减少,   课题表明,NGF的两种受体p75及Trka,无论是在糖尿病大鼠膀胱组织还是在脊髓背根神经节中均表达减少,p75及Trka的变化在糖尿病膀胱病变的形成中扮演了重要的角色。  (4)与国内外同类技术比较:  国内未见相同或相似课题研究,与国外同类研究比较,具有同等的先进性。  (5)成果的创造性、先进性:  本课题第一次在受体水平分析了糖尿病膀胱病变与神经生长因子的相关性,说明了p75和Trka在糖尿病膀胱病变发生发展中的作用,属于国内领先。  (6)作用意义(直接经济效益和社会意义):  通过研究p75和Trka在糖尿病膀胱病变发生发展中的作用,进一步说明糖尿病膀胱病变的神经营养机制,为寻找崭新而有效的治疗方法提供理论基础。  (7)推广应用的范围、条件和前景:  本课题从神经营养机制方面着手,证明p75及Trka的变化在糖尿病膀胱病变的形成中扮演了重要的角色。我们可以利用NGF的神经营养作用和p75与Trka在NGF的逆行轴浆运输方面的作用,应用基因转移技术,以病毒为载体将NGF基因转移至膀胱和膀胱传入神经通路上,有可能为利用NGF治疗神经性膀胱功能障碍提供一种有效的方法,显示出美好的前景。

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