《新型纳米材料的研发及负载中药活性成分在心血管疾病中的药效评价》

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心血管疾病的终末阶段,也是心血管疾病致死的最主要和最直接原因。以前人们对心力衰竭的发病机制的认识停留在血液动力学异常,神经内分泌的激活和心室重构上,所以治疗手段也局限于改善血流动力学和神经内分泌调节,逆转心室重构。近年来研究发现衰竭心脏中存在广泛心肌细胞凋亡,钙处理紊乱,保护心肌细胞的信号通路的下调,而这些都与内质网应激有关,所以干预内质网应激成为防治心衰的一个全新途径。因此针对新的作用靶点,开发出低毒安全,价格低廉的药物是缓解心力衰竭的重要内容。

该项目研究内容分四个部分:

一、研究Nrf2参与心肌重构发生发展,且成为治疗的靶点,筛选中药有效成分人参炔醇通过激活Nrf2逆转心室重构。

心肌重构和功能障碍是心力衰竭两大主要表现,也是心肌代偿改变,但心肌适应不良重塑是心力衰竭发展的表现。研究发现心肌适应不良重塑与心肌细胞自噬有关,且其靶点为Nrf2,而且中药西洋参与西洋参的活性物人参炔醇通过激活Nrf2,调节自噬和内质网应激,改善心肌肥大与重构。

二、研究中药活性成分淫羊藿苷的抗缺血性心力衰竭的效应及作用靶点。

通过缺糖/缺氧模型,研究淫羊藿苷对内质网应激诱导心肌细胞凋亡的作用。检测GRP78、GRP94、CHOP,细胞成活率等确定淫羊藿苷对内质网应激的作用;在整体细胞模型研究淫羊藿苷对缺血性心力衰竭的治疗作用。研究淫羊藿苷对缺血性心衰大鼠心功能如HR,LVEDP,+dt/dpmax及心肌梗死面积的作用,并检测ANP和BNP及内质网应激的信号通路,探讨其作用机理三、研究新纳米粒子制备方法,延长维持载药纳米粒子的缓慢释放效应,稳定血药浓度:以疏水基团胆甾醇,普鲁兰多糖,琥珀酸酐与人血清白蛋白为原料合成;具体合成工艺为:质量比为1-2.5∶2的胆甾醇与琥珀酸酐反应先合成琥珀酸酐胆甾醇,在催化剂存在下,琥珀酸酐胆甾醇再和普鲁兰多糖反应合成胆甾醇疏水改性普鲁兰多糖,琥珀酰胆甾醇(CHS)和普鲁兰多糖糖单元质量比为1~4∶20;疏水改性的普鲁兰多糖进一步自组装为纳米粒子溶液,然后将纳米粒子与人血清白蛋白在摇床孵化9h,即得人血清白蛋白复合的疏水改性普鲁兰多糖纳米粒子。

四、研究新型纳米粒体装载中药活性成分抗心肌缺血及其他的效应。

传统中药有效成分淫羊霍苷具有心肌保护作用,但其淫羊霍苷水溶性差组织选择性较低,限制了它在心脏缺血区的积聚,其疗效和临床应用也受到了很大程度的限制,①通过制备成PEG纳米制剂,可以改变淫羊霍苷的水溶性,增强其在血浆中的运输效率,通过定位释放来增强其疗效;聚精氨酸材料做成的纳米制剂负载淫羊霍苷可以增强其局部组织的抗心肌缺血作用,材料的代谢产物具有改善局部微循环的作用;②纳米粒子的靶向性和缓释性和纳米粒子的本身性质密切相关:粒径,电位,表面性质等;而血浆蛋白中的各种蛋白与纳米粒子存在作用,并吸附到纳米粒子表面,从而改变了纳米粒子的尺寸,电位,表面性质,进一步影响到其功能;客观评价:国内外对淫羊藿苷与人参及其活性产物的作用、用途、作用机制虽有大量的文献报道,但该课题是国内外迄今为上首次对其缺血性心力衰竭心功能改善作用进行报道,并对其作用机制与内质网应激有关也是首次报道。该研究发现淫羊藿苷能扩张冠脉血管,减少心肌梗死面积,对HR影响小,但可降低LVEDP,增加+dt/dpmax,抑制GRP78和GRP94及CHOP,并且发现人参及人参活性产物通过Nrf2,调节自噬,减轻炎症,改善心肌重构与心功能;进一步通过制备半衰期,溶解性强的纳米材料疏水改性的普鲁兰多糖,以此为纳米粒载体,装载中药活性成分,提高抗心力衰竭的心肌重构与心功能。为阐明淫羊藿苷的药理作用及其作用机制提供了实验与理论依据,也为中药活性成分靶向性,极大的提高了其临床价值,从而为进一步的临床研究与应用打下坚实的基础,也为其它作用广泛,用途多的中药研究提供了新的研究思路。

应用推广性况:该项课题开展以来,主要发表学术论文(专著)35篇,其中SCI 27篇,申请专利5项。该课题完成后,继续在东风公司总医院及十堰市人民医院、随州中心医院及湖北省动物药业有限公司、湖北铭泓农业开发有限公司、湖北省神龙本草中药饮片有限公司等单位进行临床推广应用,中药成分中加入淫羊藿苷,临床疗效满意,不仅未发现任何不良反应,获得良好的社会效益和经济效益。

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