《气道上皮释放的细胞因子诱导哮喘早期气道重塑的机制》

该项课题主要在国家自然科学基金和山东省重点研发计划的支持下完成:FIZZ1诱导气道上皮-间质转化导致哮喘早期气道重塑机制研究(国家自然基金81070016)、HDM通过TLR4依赖的TSLP-TSLPR信号通道触发哮喘气道重塑机制研究(国家自然基金81270072)、ILC2激活协同IL-33-ERK1/2-MSK1信号通路驱动哮喘气道重塑机制研究(山东省重点研发计划2016GSF201028)。

气道重塑及炎症在支气管哮喘过程中起重要作用。其中气道上皮的异常表现为对不同应激因素的易感性增强以及损伤后的异常修复。在上皮细胞自身修复的过程中,成熟上皮细胞分泌多种炎前因子,如FIZZ1(foundininflammatoryzone)、胸腺基质淋巴生成素(Thymicstromallymphopoietin,TSLP)、白介素25(IL-25)、白介素33(IL-33)、卵泡抑素样蛋白1(Follistatin-likeprotein1,FSTL1)等,刺激基质部分的重塑过程。

研究表明,FIZZ1可表达在肺泡Ⅱ型上皮等细胞。FIZZ1在哮喘气道上皮特异表达,并且体外诱导气道上皮-间质转化反应(Epithelialtomesenchymaltransit,EMT);FIZZ1抑制PTEN磷酸化,激活PI3K/Akt,诱导EMT,产生间质化细胞α-SMA和I型胶原沉积,导致哮喘早期气道重塑。哮喘病人气道粘膜上皮TSLP高表达,伴随α-SMA和I型胶原蛋白的过度表达;同时伴随着衰老标记物p16和p21的高表达;在人类肺成纤维细胞和人支气管上皮细胞中,TSLP可以通过STAT3信号途径介导哮喘气道重塑;同时TSLP诱导支气管上皮细胞衰老,通过干预STAT3信号途径可以抑制细胞衰老相关的气道重塑;通过体内干预STAT3可以抑制哮喘小鼠的气道重塑和细胞衰老。

支气管哮喘患者血清及诱导痰中IL-25的水平升高,哮喘患者支气管上皮IL-25高表达并与基底膜厚度成正比。IL-25可能通过调控CD80和CD86的表达进而诱导初始CD4+T细胞分化成为炎症Th2细胞,从而参与了OVA诱导的气道炎症和DCs的激活。

哮喘患者血清及组织中IL-33明显升高,且哮喘患者血清IL-33与肺功能及疾病严重程度相关。在体外实验IL-33通过激活人肺成纤维细胞表达受体ST2刺激胶原成分表达。IL-33与ST2结合,激活ERK1/2-MSK1和p-JNK-MAPK/STAT3信号通路,以及IL-33与FSTL1协同激活ILC2,从而诱导哮喘气道重塑发生。

FSTL1在哮喘患者外周血中高表达。FSTL1与气道上皮细胞DIP2A受体结合,激活细胞自噬(Beclin1、LC3B表达增强),进一步介导上皮-间质转化EMT(E-cadherin下降,N-cadherin、Vimentin增强)及MAPK信号通路激活,从而导致哮喘气道重塑发生。

该项目的主要特点是探讨了上皮来源的细胞因子,包括FIZZ1、FSTL1、TSLP、IL-25及IL-33,在哮喘气道重塑中的作用及具体机制,以及细胞衰老和ILC2为主的固有免疫细胞在哮喘气道重塑中的作用;另外体内试验提示STAT3信号通路是一个潜在的有效治疗靶点。

近年来,关于哮喘的靶向治疗日益受到关注,中和TSLP能够抑制由屋尘螨诱导的过敏性哮喘小鼠的气道重塑。靶向定位TSLP的抗体AMG157正被用于轻症过敏性哮喘Ib期的临床试验,主要用来评估其疗效。

成果说明

该项目研究从FIZZ1到TSLP、IL-25/33、FSTL1及ILC2,重点阐述了FIZZ1、FSTL1在介导哮喘气道重塑机制中所依赖的信号通路,及气道上皮受损后释放的TSLP、IL-25、IL-33在气道炎症及气道重塑中发挥的重要作用。有效阻断FIZZ1的信号通路可减轻哮喘的气道重塑,为哮喘患者的预后及生活质量的提高提供了新的可行办法。同时,该研究是首次探讨TSLP诱导哮喘气道重塑,首次提出其与细胞衰老的关系,其学术水平达到国际领先。在探讨抑制TSLP诱导的气道重塑理论下,将为今后应用于临床实践打下基

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