《应激、表观遗传等因素在认知障碍发病机制中作用及调控措施研究》

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该项目来源于国际合作“中国脑卒中”山东省临床项目和解放军第八十八医院(现解放军第960医院泰安院区)立项课题。通过基础研究与横断面现况临床研究,国内多中心随机对照临床研究,荟萃分析等方法,针对心理应激、神经变性、血管因素等导致的认知障碍进行了多方位、深入研究。

在应激相关认知障碍机制和干预方面。针对急、慢性应激性认知障碍,应用自主研发的认知检测系统优化选择量表评估,发现维和官兵在战场环境中,急、慢性应激导致其即刻回忆、短时长时延迟记忆等功能均下降,其机制与IL-6、TNF-α免疫调控有关;进一步采用自主知识产权的的脑电节律仪结合优选组穴针灸方法有效干预应激认知障碍,研究方法和结果国内外未见报道。

在神经变性有关认知障碍研究方面,采用基因多态性和表观遗传学方法筛查阿尔茨海默病(AD)相关风险基因。发现:SORL1基因、PPARG基因、白细胞介素-16(IL-16)、脂联素(ANP)基因、PPAR-γ和CYP2J2基因的单核苷酸多态性(SNPs)及基因-基因相互作用与晚发性AD风险明显相关,发现AD患者多巴胺受体D4(DRD 4)启动子甲基化程度明显升高,以男性DRD 4启动子甲基化升高为主;而阿片家族中G蛋白偶联受体中的OPRD1和OPRK1基因启动子区过高甲基化会调节基因的表达,增加了AD的患病风险;外周血脑源性神经营养因子(BDNF)启动子甲基化水平增高,表达降低与AD风险明显相关;进一步研究发现:咖啡酸通过增加认知功能、减轻脑损伤、抑制AD诱导的AChE活性和硝酸盐产生而减弱AD的进展,其治疗作用是通过p53和p38 MAPK信号通路进行的。尼莫地平+多奈哌齐联合治疗对AD症状的改善较尼莫地平更加显著;硫必利(TIA)可以显著改善AD患者的精神行为症状,不良反应发生率较利培酮(RIS)低。研究具有理论创新性。

在血管性因素有关认知障碍机制和干预研究方面,通过横断面现况临床研究国内多中心随机对照临床研究发现了血压、尿酸水平等危险因素与脑卒中短期临床结局具有相关性,急性血压管理有利于改善短期临床结局,进一步标准化量表MMSE和MoCA评定,发现早期降压治疗并不影响急性卒中后3个月认知功能状况;发现病人血清中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)对卒中后认知功能障碍具有预测作用,提示MMP-9可作为缺血性脑卒中认知障碍标志物。

该项目累计发表SCI论文18篇,其中JCR1区7篇,2区3篇,影响因子累计59.581分,获得国内外广泛引用和好评,在中华及解放军医学杂志发表论文8篇,主编或参编专著2部,《老年神经病学》入选高校本科教材。成功承办第十九届全军神经内科学专业委员会学术年会,主办全军继续医学教育学习班6次,多次在全国、全军会议交流推广,为军队和地方培养博士后2名,博士6人,硕士12人,进修医师27人;研究成果通过总后卫生部鉴定,获得高度评价,为早期干预和改善治疗脑卒中认知结局,预防和干预AD的发生提供了新思路,新技术,应激相关认知障碍干预技术有效率达95%,老年性痴呆和血管性认知障碍干预技术具有很高的临床价值,在山东省泰山医院、淄博市中心医院等多家军地医院广泛推广应用,产生良好的社会和经济效益。

成果说明

课题组于2006年12月开始进行的(应激、表观遗传等因素在认知障碍发病机制中的作用及相应调控措施研究),从2014年2月组织推广应用。有5个单位3000余个病例将本成果进行了临床应用,取得满意的治疗效果,方法实用,治疗后病人恢复较快,极大限度防止应激及卒中后认知障碍的发生,。本项目发表英文论文18篇,并被SCI收录,合计影响因子达59.581,其中JCR1区:7篇;2区:3篇;本项目发表其它统计源期刊论著8篇,合计正式发表论文26篇;编辑相关著作2部,其中被确定为中医药高校教材1部。并且在国际、国内会议交

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