《表1 杂质毒性研究的常用构效关系模型软件》

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《探讨定量构效关系模型在药物及其杂质毒性预测方面的应用》

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Lius[24]利用已知的1094种杂质自建数据库，使用这些公共来源的数据对Leadscope软件中构建的Ames QSAR模型进行充分的验证。研究表明，不管是特有杂质还是公共来源的杂质，绝大部分都在模型的应用范围内，交叉验证和外部验证的预测结果为预测未知毒性化合物提供了较高的可信度，并且优于使用专家规则的方式，这与监管机构控制遗传毒性杂质所需的高灵敏度和高准确性预测性能相一致。同时，使用多种QSAR模型对杂质进行毒性分析也是十分必要的[21]，不同方法的QSAR模型使用的化学描述符不同，其预测的结果（灵敏度、特异性、假阳性、假阴性等）也会有所侧重。在药物研发和药物筛选期间需要较低的假阳性率，在鉴别其潜在的毒性杂质同时又不舍弃良好的药物候选物。药品的有关物质按理化性质可分为三类，有机杂质、无机杂质和残留溶剂。用QSAR模型进行预测的杂质通常为有机杂质，配体和催化剂除外[25]，一般多为药品生产工艺过程中的中间体、降解杂质及其他与工艺相关的杂质。表1为目前药品研发领域用于杂质毒性研究的常用构效关系模型软件。QSAR模型对于杂质的毒性预测可为药品的研发和质量控制提供一定的参考，工艺杂质毒性的发现可以及时为研发过程中工艺调整提供依据。若杂质具有基因毒性，及时的预测和筛选有利于在研发期尽早除去或提供安全、符合法规的限度，从而实现平衡风险和降低研发成本。