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第一部分毒理学总论2

第一章绪论2

第一节毒理学概述2

一、描述毒理学2

二、机制毒理学2

三、管理毒理学3

第二节毒理学简史4

一、学科萌芽期4

二、学科形成期4

三、学科发展期5

第三节毒理学方法6

一、体内试验6

二、体外试验6

三、人体观察7

四、流行病学研究7

第四节毒理学应用7

一、安全性评价7

二、危险度评定8

三、危险性管理与交流8

第五节毒理学展望9

一、系统毒理学9

二、计算毒理学10

三、表观遗传毒理学10

四、毒理学替代法11

五、转化毒理学11

第二章毒理学基本概念14

第一节毒物和毒效应14

一、外源化学物和毒性14

二、损害作用与非损害作用15

三、毒效应谱16

四、毒作用分类16

第二节剂量和剂量-反应关系18

一、剂量和暴露特征18

二、剂量-反应关系和量反应、质反应19

三、量反应和剂量-效应曲线20

四、质反应和剂量-反应曲线21

五、毒物兴奋效应24

第三节 结构-活性关系25

第四节 时间-反应关系26

第五节 选择性毒性、靶器官和高危险人群28

第六节 生物标志29

第七节 毒理学的研究方法30

第八节毒性参数和安全限值31

一、毒性参数和安全限值31

二、剂量-反应关系比较34

第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化40

第一节化学毒物在体内的生物转运41

一、生物膜与生物转运41

二、吸收43

三、分布46

四、排泄48

第二节化学毒物在体内的生物转化50

一、生物转化的意义50

二、生物转化酶51

三、生物转化反应类型53

四、影响化学毒物生物转化的因素62

第三节毒物动力学64

一、经典毒物动力学64

二、生理毒物动力学69

第四章毒作用机制77

第一节毒物的ADME过程与靶器官77

一、从接触部位进入血液循环78

二、从血液循环进入靶部位78

三、增毒与解毒80

第二节靶分子的反应84

一、反应的类型84

二、毒物对靶分子的影响86

第三节细胞调节功能障碍87

一、细胞应激88

二、细胞调节功能障碍91

三、细胞稳态失调95

第四节修复障碍99

一、损伤修复机制99

二、修复障碍及其引起的毒作用102

第五节毒物毒作用的表观遗传机制104

一、表观遗传调控机制104

二、毒物毒作用的表观遗传机制105

第五章毒作用影响因素111

第一节化学物因素111

一、化学结构111

二、理化性质113

三、不纯物或杂质115

第二节机体因素115

一、物种、品系差异115

二、个体间的遗传学差异116

三、机体其他因素对毒作用的影响118

第三节暴露因素121

一、暴露剂量与内剂量121

二、暴露途径121

三、暴露持续时间121

四、暴露频率121

五、溶剂和助溶剂122

第四节环境因素122

一、气象因素122

二、噪声、振动与紫外线123

三、昼夜与季节节律123

四、动物饲养条件123

第五节化学物的联合作用124

一、联合作用的类型124

二、联合作用的评价125

第六章一般毒性作用130

第一节概述130

一、一般毒性作用的概念和意义130

二、一般毒性试验的动物选择和染毒方式130

第二节急性毒性作用132

一、急性毒性的概念132

二、急性毒性试验的目的133

三、急性毒性试验方法要点133

四、急性毒性分级135

第三节局部毒性作用136

一、眼刺激试验137

二、皮肤刺激试验138

三、皮肤变态反应试验139

第四节短期、亚慢性和慢性毒性作用140

一、概述140

二、研究方法141

第七章外源化学物致突变作用150

第一节 概述150

第二节外源化学物致突变的类型150

一、基因突变151

二、染色体畸变152

三、非整倍体和多倍体153

第三节外源化学物致突变作用的机制及后果153

一、引起突变的DNA变化153

二、引起突变的细胞分裂过程改变155

三、其他的改变155

四、突变的后果156

第四节机体对致突变作用的影响157

一、DNA损伤的修复158

二、遗传因素对致突变作用的影响159

第五节观察外源化学物致突变作用的基本方法161

一、观察项目的选择161

二、常用的致突变试验162

三、致突变试验中的一些问题166

第八章外源化学物致癌作用171

第一节 概述171

第二节 化学致癌过程171

第三节化学致癌机制173

一、体细胞突变学说173

二、非突变致癌机制175

第四节有关化学致癌的分子事件177

一、端粒调控与细胞永生化177

二、细胞周期调控紊乱178

三、细胞凋亡与肿瘤发生178

第五节化学致癌物的分类179

一、根据对人类和动物致癌作用分类179

二、按化学致癌作用模式分类181

第六节化学致癌物筛查的基本方法182

一、定量构-效关系分析183

二、遗传毒性试验183

三、细胞恶性转化试验184

四、哺乳动物致癌试验184

五、促癌剂的检测186

六、转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用186

七、人群肿瘤流行病学研究186

第九章发育毒性与致畸作用191

第一节 概述191

第二节发育毒性与致畸性192

一、基本概念192

二、发育毒性作用的特点和影响因素194

三、母体毒性与发育毒性198

四、父源性发育毒性199

五、已知的人类发育毒物或致畸物201

六、外源化学物的联合发育毒性204

第三节致畸（发育毒性）作用机制205

一、基因突变与染色体畸变205

二、干扰基因表达206

三、细胞损伤与死亡206

四、干扰细胞-细胞交互作用207

五、通过胎盘毒性引起发育毒性208

六、干扰母体稳态208

七、发育免疫毒性机制209

八、发育神经毒性机制209

第四节发育毒性和致畸作用试验与评价210

一、动物发育毒性试验210

二、流行病学研究和人类发育毒物的确定212

三、发育毒性的初筛和替代试验214

四、发育神经毒性试验方法215

第十章毒理基因组学与系统毒理学221

第一节 概述221

第二节毒理基因组学研究的技术平台222

一、基因组学／转录组学技术平台222

二、蛋白质组学技术平台225

三、代谢组学技术平台226

四、生物信息学227

第三节毒理基因组学研究内容及其应用230

一、毒作用机制研究230

二、化学物毒性预测231

三、比较毒理学研究232

四、混合物联合毒作用研究233

五、危险度评定234

六、表型锚定235

七、信息整合235

第四节从毒理基因组学到系统毒理学236

一、细胞水平毒代动力学和毒效动力学模型238

二、器官水平代谢酶诱导分布模型238

三、整体水平毒代动力学和毒效动力学结合模型238

四、多系统相互作用和效应整合239

第十一章管理毒理学242

第一节概述242

一、管理毒理学的定义242

二、管理对毒理学的影响242

三、毒理学家在化学品管理中的作用246

第二节安全性评价246

一、安全性和安全性评价246

二、毒理学安全性评价的基本内容247

三、安全性评价需注意的问题249

第三节危险性分析249

一、危险性分析基本概念249

二、危害识别251

三、危害表征251

四、暴露评定256

五、危险度表征259

六、危险性管理260

七、危险性交流263

第四节 全球化学品统一分类和标签制度介绍265

第十二章转化毒理学270

第一节概述270

一、转化毒理学概念270

二、转化毒理学研究内容271

三、转化毒理学研究方法272

第二节转化毒理学研究范例273

一、黄曲霉毒素的化学特性和中毒事件273

二、黄曲霉毒素与肝细胞肝癌274

三、黄曲霉毒素致癌的化学预防275

第二部分毒理学各论282

第十三章纳米毒理学282

第一节 概述282

第二节纳米粒子的特性及其毒性283

一、影响纳米粒子毒性效应的因素283

二、纳米粒子与生态环境之间的关系284

三、纳米粒子与生物体的交互作用285

四、纳米粒子的损伤特性285

五、纳米粒子在体内的吸收、迁移和代谢286

六、纳米粒子的毒性效应287

第三节纳米毒理学的研究方法289

一、纳米粒子的表征研究方法289

二、纳米粒子在体外细胞毒性作用的研究方法290

三、纳米粒子在体内毒性作用的研究方法291

第四节 纳米毒理学展望295

第十四章放射毒理学299

第一节 概述299

第二节电离辐射299

一、辐射的概念和分类299

二、放射性核素的分类和衰变规律301

三、电离辐射剂量学中经常使用的度量单位302

四、辐射与物质的相互作用306

五、放射性核素体内污染的途径与代谢307

第三节放射性核素内照射生物效应309

一、放射性核素内照射作用特点309

二、放射性核素内照射作用的影响因素310

三、放射性核素内照射生物学效应311

四、放射性核素内照射生物效应的分子基础315

第四节常见核素的放射性毒理学318

一、反应堆事故中毒理学意义较大的核素318

二、医学应用中毒理学意义较大的核素319

第十五章血液毒理学323

第一节概述323

一、造血作用323

二、血液毒性323

第二节外源化学物对红细胞的毒作用324

一、对红细胞生成的影响325

二、对血红蛋白呼吸功能的影响327

三、对红细胞存活期的影响329

第三节外源化学物对白细胞的毒作用330

一、对粒细胞生成和功能的影响330

二、中毒性白血病330

第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用332

一、对血小板生成的影响332

二、对血小板功能的影响333

三、对凝血功能的影响333

第五节血液毒性研究方法与评价334

一、动物模型335

二、外周血液学监测335

三、体外骨髓实验及应用335

第十六章免疫毒理学340

第一节概述340

一、免疫毒理学发展概况340

二、免疫毒理学生物学基础341

三、免疫毒理学研究展望344

第二节免疫毒性作用及其机制344

一、免疫抑制作用345

二、超敏反应347

三、自身免疫348

四、免疫缺陷349

第三节免疫毒性作用试验方法与评价350

一、外源因素免疫毒性作用的检测方案350

二、外源因素免疫毒性作用的检测352

三、外源因素免疫毒性作用评价355

第十七章生殖毒理学360

第一节概述360

一、生殖毒理学360

二、内分泌干扰化学物360

三、生殖危害361

第二节外源化学物对生殖系统的损害作用与机制363

一、改变激素受体的识别、结合、跨膜信号转导及活化363

二、干扰内源性激素的合成、分泌、代谢、排泄和生物利用度363

三、对靶性腺睾丸和卵巢细胞的直接或间接损伤364

第三节生殖毒性研究与评价365

一、雄性生殖毒性检测与评价365

二、雌性生殖毒性检测与评价367

三、生殖毒性综合评价368

第十八章神经和行为毒理学374

第一节 概述374

第二节外源化学物对神经系统的损害作用375

一、神经毒物及分类375

二、外源化学物对神经系统的有害效应376

三、神经毒性作用特点378

第三节神经毒性作用机制378

一、神经递质与神经毒性378

二、通道与神经毒性379

三、受体信号转导与神经毒性380

四、神经胶质细胞与神经毒性381

五、细胞骨架与神经毒性382

第四节神经和行为毒理学研究方法与评价383

一、神经影像学方法384

二、动物神经系统疾病模型386

三、学习和记忆功能测试386

四、感觉运动功能测试387

第十九章呼吸毒理学391

第一节概述391

一、呼吸系统结构、功能与毒理学的关系391

二、呼吸系统毒物396

第二节外源化学物对呼吸系统的损害作用399

一、急性损伤399

二、超敏反应401

三、慢性损伤401

第三节肺损伤机制404

一、颗粒性毒物在呼吸道内的沉积与清除404

二、呼吸毒物对呼吸系统细胞损伤的机制405

三、肺表面活性物质损伤及细胞因子在肺损伤中的作用406

四、氧化应激与肺损伤406

第四节呼吸毒理学研究方法408

一、人体检测指标408

二、整体动物试验408

三、支气管肺泡灌洗411

四、体外试验412

第二十章肝脏毒理学416

第一节概述416

一、肝脏作为毒作用靶器官的研究意义416

二、肝脏基本结构417

三、肝脏生物学功能418

四、肝脏毒物分类419

第二节外源化学物对肝脏的损害作用及其机制420

一、肝细胞死亡420

二、胆汁淤积422

三、肝窦状隙损害423

四、脂肪变性423

五、肝纤维化与肝硬化424

六、肝肿瘤425

七、免疫介导肝损伤425

八、特异体质肝损伤426

第三节化学性肝损伤的检测与评价426

一、肝损伤的体内试验评价427

二、肝损伤的体外试验评价430

第二十一章肾脏毒理学436

第一节概述436

一、肾脏是毒物的重要靶器官436

二、引起肾毒性的化学物436

三、肾脏对毒物的易感性436

第二节肾脏结构与功能的生物学基础437

一、肾小球的滤过功能437

二、肾小管的重吸收与分泌功能438

三、逆流放大系统和尿液浓缩机制438

四、肾脏中外源化学物的生物转化439

第三节中毒性肾损伤的部位与类型439

一、肾小球损伤440

二、肾近曲小管损伤440

三、亨利袢、远曲小管及集合管损伤440

四、肾脏疾病分类441

第四节肾脏的毒性作用机制442

一、细胞死亡442

二、毒物及代谢产物与生物大分子结合442

三、细胞膜功能丧失442

四、细胞骨架损害443

五、钙稳态失衡443

第五节肾损害的检测与评价443

一、整体试验443

二、离体试验445

第六节几种常见的肾性毒物446

一、汞446

二、镉447

三、三氯甲烷447

四、四氟乙烯447

五、溴化苯447

第二十二章心血管毒理学450

第一节概述450

一、心血管毒理学概念450

二、心血管毒物的来源及种类450

三、心血管毒物与心血管疾病451

第二节心血管毒物的毒性效应451

一、心血管毒物对心脏的毒性作用451

二、心血管毒物对血管的毒性作用455

第三节心血管毒物的毒作用机制457

一、心脏毒性的毒作用机制457

二、血管毒性的毒作用机制463

第四节心血管毒性的检测与评价465

一、概述465

二、心血管毒理学实验方法465

三、形态学和功能学检测与评价466

第二十三章皮肤毒理学469

第一节概述469

一、皮肤作为毒物靶器官469

二、皮肤对毒物的防御与反应469

第二节皮肤毒作用类型和机制470

一、接触性皮炎470

二、光毒性作用473

三、痤疮476

四、色素异常476

五、肉芽肿477

六、荨麻疹477

七、中毒性表皮溶解坏死478

八、皮肤肿瘤478

第三节皮肤毒理学研究方法和评价479

一、皮肤刺激性／腐蚀性试验479

二、小鼠皮肤功能完整性试验479

三、皮肤致敏试验480

四、小鼠耳肿胀试验480

五、皮肤光毒性试验480

六、人体激发斑贴试验480

七、人体皮肤试用试验480

附录毒理学网络信息资源484

一、美国医学图书馆的毒理学网络485

二、TOXNET数据库的检索485

三、化学物毒性相关在线公共域名介绍490

四、管理毒理学有关的机构及网址494

主要参考文献495

中英文名词对照索引497

英中文名词对照索引508