《表1 多肽类MDM2/MDMX双靶点抑制剂》
晶体结构表明,p53是通过其N端一段呈α螺旋构象多肽与MDM2/MDMX的N端结构域中疏水性表面区域结合[4],其中三个关键的氨基酸残基Phe19、Trp23和Leu26的侧链分别进入MDM2/MDMX表面的三个疏水性空腔。MDM2和MDMX的N端结构域具有很高的类似性,从p53中截取的含这三个关键氨基酸残基的多肽与MDM2和MDMX都可以结合但结合能力并不强(1,表1)。Pazgier等人采用噬菌体展示方法发现了与MDM2和MDMX有更强结合能力的多肽2[5]。与p53多肽相比,2具有更延展的α螺旋构象,可能是其具有更强蛋白结合能力的原因。与p53多肽相比,这个多肽具有更延展的α螺旋构象,可能是它们具有更强蛋白结合能力的原因。为了验证α螺旋构象对蛋白结合能力的影响,Li[6]等人将p53中的3个关键氨基酸移植到蜂毒明肽(Apamin)中设计了一类称之为Stingin的多肽类MDM2/MDMX抑制剂。蜂毒明肽由一个N端的环状结构和一个C端的α螺旋构成,可以作为进行官能团化时的骨架。这类化合物如Stingin-3(3)对MDM2和MDMX均显示出较强的结合能力。以上研究进一步证实了α螺旋构象和p53中三个关键氨基酸残基对蛋白结合能力的重要性。诺华公司对p53多肽的长度及各个氨基酸残基对蛋白结合能力的影响进行了探索,发现了一个与MDM2和MDMX均有很强结合能力的8肽8-mer X(4)[7]。值得注意的是他们发现用6-Cl-Trp取代p53中的Trp23可以显著提高蛋白结合能力,这个发现对小分子MDM2抑制剂的研发起到了重要指导作用。
图表编号 | XD0059599300 严禁用于非法目的 |
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绘制时间 | 2019.06.15 |
作者 | 林春敏、龚沙沙、丁振华、孙海鹰 |
绘制单位 | 江苏省新药分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系、江苏省新药分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系、江苏省新药分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系、江苏省新药分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系 |
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