《表1 多肽类MDM2/MDMX双靶点抑制剂》

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《MDM2/MDMX双靶点抑制剂的研究进展》


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晶体结构表明,p53是通过其N端一段呈α螺旋构象多肽与MDM2/MDMX的N端结构域中疏水性表面区域结合[4],其中三个关键的氨基酸残基Phe19、Trp23和Leu26的侧链分别进入MDM2/MDMX表面的三个疏水性空腔。MDM2和MDMX的N端结构域具有很高的类似性,从p53中截取的含这三个关键氨基酸残基的多肽与MDM2和MDMX都可以结合但结合能力并不强(1,表1)。Pazgier等人采用噬菌体展示方法发现了与MDM2和MDMX有更强结合能力的多肽2[5]。与p53多肽相比,2具有更延展的α螺旋构象,可能是其具有更强蛋白结合能力的原因。与p53多肽相比,这个多肽具有更延展的α螺旋构象,可能是它们具有更强蛋白结合能力的原因。为了验证α螺旋构象对蛋白结合能力的影响,Li[6]等人将p53中的3个关键氨基酸移植到蜂毒明肽(Apamin)中设计了一类称之为Stingin的多肽类MDM2/MDMX抑制剂。蜂毒明肽由一个N端的环状结构和一个C端的α螺旋构成,可以作为进行官能团化时的骨架。这类化合物如Stingin-3(3)对MDM2和MDMX均显示出较强的结合能力。以上研究进一步证实了α螺旋构象和p53中三个关键氨基酸残基对蛋白结合能力的重要性。诺华公司对p53多肽的长度及各个氨基酸残基对蛋白结合能力的影响进行了探索,发现了一个与MDM2和MDMX均有很强结合能力的8肽8-mer X(4)[7]。值得注意的是他们发现用6-Cl-Trp取代p53中的Trp23可以显著提高蛋白结合能力,这个发现对小分子MDM2抑制剂的研发起到了重要指导作用。