《表1 DNA甲基化检测的相关癌症临床应用研究》

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《癌症液体活检新思路：数字PCR检测DNA甲基化》

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目前，关于癌症DNA甲基化标志物的研究主要包括癌症的早期诊断、预后及疗效评估（表1）.由于肿瘤抑制基因CpG岛高甲基化对于特定癌症具有特异性，因此肿瘤高甲基化基因可作为标记物从生物样本中鉴别癌细胞.其中，DNA甲基化标志物已实现在多种体液中的癌症检测，如血清、血浆、粪便、尿液及乳头吸出物等.Chen等[18]在结直肠癌患者的粪便样本中检测到波形蛋白基因的异常甲基化，检测灵敏度为46%，特异性为90%，表明波形蛋白基因异常甲基化可作为新型分子标志物，对结肠癌的发生进行早期诊断.Wong等[19]在肝细胞癌患者体液中研究了肿瘤相关p16基因的甲基化状态，他们提取肝细胞癌患者外周血的血清及血浆进行了DNA甲基化特异性的PCR分析，结果发现22例肝细胞癌患者中有16例出现p16基因异常甲基化，检测灵敏度为73%.其次，异常的启动子甲基化也可提供癌症预后相关信息.在早期肺癌切除组织中，促凋亡基因DAPK的甲基化与无疾病进展生存期和总体生存期显著相关，1.69的死亡风险比率预示着较高的死亡风险[20].同样，在乳腺癌和前列腺癌组织研究中发现，甲基化标志基因的数量与病人生存率及复发风险之间存在类似关系.多种DNA甲基化标记物的组合可提供更大预后潜力.例如，Brock等[21]研究了包括p16INK4A、CDH13、APC和RASSF1A在内的四基因标记组与早期肺癌切除后复发风险的相关性，发现复发风险比率比为15.5.此外，关于基因甲基化状态的研究还可用于预测药物的疗效.由于癌症中参与DNA损伤修复的基因通常是未高甲基化的，故对这些基因位点的研究有助于实现个性化用药、改善病人预后.如MGMT是一种DNA损伤修复酶，可保护DNA不受烷化剂损伤，对烷化剂类肿瘤治疗药物具有耐药性.Esteller等[22]研究了胶质瘤中O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子的甲基化与烷化剂治疗之间的相关性，他们的研究显示MGMT甲基化状态可预测胶质瘤患者对烷化剂类药物的治疗效果.更多有关卵巢癌、胃癌、结直肠癌等的研究证实了特异性DNA甲基化与药物疗效相关性，显示出DNA甲基化状态在肿瘤化疗及预后中的重要意义.另外，基因甲基化检测在癌症管理中的应用避免了因药物毒性引发的正常组织死亡，达到了改善治疗方案和节省治疗成本的目的.