《帕金森病发病机制及其干预的探索应用》

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该项目属于神经内科领域。帕金森病是常见的神经系统退行性疾病,中国65岁以上人群的患病率为1.7%,且患病总人数正随人口老龄化不断增长,给家庭和社会带来了沉重的经济负担。帕金森病的治疗仍以药物对症治疗为主,缺乏基于发病机制的疾病修饰治疗手段,因此深入探索帕金森发病机制,开发基于发病机制的疾病修饰性药物是亟需解决的关键问题。项目组在国家及省部级课题资助下,历经10余年,围绕帕金森病的发病机制和干预治疗进行了系列研究,取得了以下研究成果。

1.按国际规范化标准结合中国的临床实际建立了华中地区帕金森病临床数据库,已收集700余例帕金森病病例和血液、DNA样本,为华中地区帕金森病相关易感基因、生物标记物研究以及帕金森病个体化精准治疗奠定了基础。

2.帕金森病相关易感基因研究。采用病例-对照研究的方法,发现GAPDH、NCAPD2、GBA、MAPT、VMAT2、MACF1等基因和PD密切相关。首次发现3个PD发病相关的GAPDH基因相关SNPs(rs1136666、rs3741918、rs1060619),并对rsll36666位点进行了功能学验证。其中MACF1和VMAT2基因功能还在线虫和小鼠动物模型中进行验证。

3.首次在国内建立了稳定的帕金森鱼藤酮大鼠模型。项目组首次在国内制作了鱼藤酮皮下注射大鼠模型,并针对其成模死亡率高的缺点,进一步改进造模方法,采用腹侧被盖区及黑质联合立体定向鱼藤酮,该模型很好模拟了帕金森的发病过程,且具有成模率高,外周器官损伤小等优点,为帕金森病的基础研究提供了工具。

4.国际上首次提出并证实甲氰菊酯暴露是帕金森病的危险因素。结合一例甲氰菊酯暴露史的门诊病人,项目组在动物和细胞水平对帕金森病与甲氰菊酯暴露的关系进行了探索。首次在甲氰菊酯干预SH-SY5Y细胞模型和12周腹腔注射甲氰菊酯的小鼠模型中很好地复制了PD样病理(中脑多巴胺损伤、嗜酸性包涵体形成),提示甲氰菊酯也是一种与PD相关的环境毒素。

5.帕金森发病机制的系列研究。阐明了GAPDH过表达、神经元细胞周期重启动、自噬异常调节与PD发病关系,为基于病因的疾病修饰治疗提供了方向。

6.帕金森病干预药物筛选及干细胞的应用探索。项目组在细胞和动物模型中对具有临床应用前景的神经保护药物进行了筛选,已在细胞和动物实验中取得了预期效果,其中丁苯酞已开始临床研究,具有良好的临床应用前景。同时,课题组对干细胞在帕金森病治疗中的安全性和有效性进行了评价。

研究过程中项目组在国内外重要期刊发表与该项目相关论文51篇,其中22篇被SCIE数据库收录,有22篇论文共被引用355次;1篇论文被PUBMED数据库收录;22篇论文被CMCI数据库收录,其中有18篇论文共被引用54次(见附件1)。举办国家级及省级继教班4期,培训学员2000余人。研究成果获省市级奖励4项。项目主持人参与了2016版《中国帕金森病诊断标准》、《中国帕金森病及运动障碍疾病临床大数据库建设专家共识》的制定,参与2016年人民卫生出版社出版的《睡眠医学》的编写。项目组研究成果被湖北省十家三甲医院推广应用,取得了显著的社会效益及经济效益。

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