细胞周期调控紊乱导致细胞失控性增殖是恶性肿瘤的典型生物学特征，针对细胞周期调控关键环节的干预是肿瘤治疗的重要策略。项目组长期从事细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）与恶性肿瘤的发生发展关系研究，聚焦基于CDKs的恶性肿瘤治疗新靶点发现与应用，探索CDKs在恶性肿瘤发病中的作用及其潜在靶点价值，积累了大量原创性的研究成果，赢得了国内外同行的广泛关注和高度认可，主要成果包括：

1.明确了CDK11在乳腺癌组织中的表达水平与临床意义。检测乳腺癌组织中CDK11的表达水平，发现CDK11在乳腺癌组织中明显高表达，并与患者临床病理特征及生存预后相关，提示CDK11对乳腺癌细胞的存活与生长是必须的，并具有重要的临床意义。

2.阐述了CDK11促进乳腺癌细胞增殖中的作用及机制。下调乳腺癌细胞CDK11表达，乳腺癌细胞增殖活性显著降低，细胞发生凋亡，细胞周期阻滞于G1期，提示CDK11通过加速细胞周期进程，抑制细胞凋亡，从而促进细胞增殖与生长。

3.获得了靶向CDK11的小分子抑制剂。利用激酶抑制剂高通量筛选技术，筛选、获得CDK11特异性小分子抑制剂JWD047，作为最具潜能的CDK11抑制剂，为乳腺癌靶向治疗提供候选化合物。

4.明确了骨肉瘤组织中CDK4的表达水平与临床意义。检测骨肉瘤组织中CDK4的表达水平，发现CDK4在骨肉瘤组织中显著高表达，死亡患者显著高于存活患者，发生转移的患者高于未发生转移的患者，提示推测CDK4的表达与患者的生存和转移相关，具有重要的临床意义。

5.探索了CDK4抑制剂帕柏西利对骨肉瘤的治疗作用。将获批治疗乳腺癌的CDK4抑制剂帕柏西利作用于骨肉瘤细胞，发现帕柏西利能够抑制骨肉瘤细胞的增殖，而对正常成骨细胞没有明显影响，提示帕柏西利可能作为骨肉瘤治疗的靶向药物。

该项目研究成果明确了CDK11、CDK4在乳腺癌、骨肉瘤等恶性肿瘤发病中的作用及靶点价值，并获得了潜在的靶向治疗化合物，为恶性肿瘤提供的新的策略，发表学术论文12篇（SCI论文10篇，中华系列论文2篇），获得相关领域专家的广泛关注与好评。研究成果在河南省人民医院、郑州大学第二附属医院、河南省医药科学研究院等多家省级单位进行了初步的推广应用，产生了较好的社会效益和潜在的巨大经济效益，说明该项目成果具有广阔的推广应用前景。

成果说明

①“基于CDKs的恶性肿瘤治疗新靶点发现与应用”项目中的CDK4抑制剂帕博西尼在河南省人民医院进行了抗骨肉瘤活性研究，评价了帕博西尼对骨肉瘤细胞U2OS和KHOS增殖和迁移的抑制作用，并建立骨肉瘤裸鼠模型，评价帕博西尼对骨肉瘤体内生长的抑制作用，结果显示帕博西尼对骨肉瘤细胞具有较好的体内外抗肿瘤活性，表明帕博西尼在骨肉瘤治疗中具有较大的研发价值和临床应用前景，项目具有较好的社会效益和潜在的巨大经济效益。 ②“基于CDKs的恶性肿瘤治疗新靶点发现与应用”项目中的CDK11抑制剂JWD047在郑州大学第二附

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