力达霉素（Lidamycin, LDM）是由中国医学科学院医药生物技术研究所自主开发的一种烯二炔类抗生素，研究显示它对多种肿瘤细胞均具有强烈的杀伤活性，在动物模型中对多种移植瘤也具有显著的生长抑制活性，该药已进入II期临床试验。为了进一步提高其抗肿瘤活性，降低其毒副作用，该项目以肿瘤中异常高表达的分子为作用靶点，以特异性寡肽、配体或单链抗体等作为导向载体，以LDM作为“弹头”分子设计了4种全新的具有自主知识产权的融合蛋白：

（1）双特异性融合蛋白Ec-LDP-Hr-AE。该融合蛋白以表皮生长因子受体（EGFR）家族的两个成员EGFR和HER2为作用靶点，以EGFR和HER2特异性寡肽作为导向载体，以LDM作为效应分子构建而成。该融合蛋白对高表达EGFR和HER2的表皮癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞具有十分强烈的杀伤活性，且其杀伤活性要高于LDM和两种单靶点融合蛋白Ec-LDP-AE和LDP-Hr-AE。体内实验结果显示，该融合蛋白对人卵巢癌裸鼠移植瘤具有显著的生长抑制活性，在相同剂量下双特异性Ec-LDP-Hr-AE蛋白同样表现出了比单靶点融合蛋白更强的抑瘤作用。该融合蛋白具有双靶向、小型化（分子量仅18.4kDa）和高效化的特点，具有开发成为临床靶向性治疗药物的潜能。

（2）双特异性融合蛋白EGF-IGF-LDP-AE。该融合蛋白以EGFR和胰岛素样生长因子受体1（IGF-1R）的天然配体EGF和IGF-1作为导向载体，以LDM作为“弹头”药物构建而成。抗肿瘤活性评价实验显示，双特异性融合蛋白EGF-IGF-LDP-AE对非小细胞肺癌和食管癌具有强烈的体内、外抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性要远高于LDM和两种单靶点融合蛋白，并阐明了双特异性融合蛋白抗非小细胞肺癌和食管癌的分子机制。

（3）融合蛋白dFv-LDP-AE和dFv-R-LDP-AE。融合蛋白dFv-LDP-AE由两个串联的抗明胶酶单链抗体和LDM分子连接而成。经检测dFv-LDP-AE在肺癌PG-BE1移植瘤模型中表现出了非常强烈的抗肿瘤活性。活体成像结果显示融合蛋白dFv-LDP在多种裸鼠异位移植瘤中都具有良好的靶向作用。在此基础上，针对dFv-LDP不能被肿瘤细胞有效内化的缺点，课题组其对进行了分子改造，在dFv和LDP之间引入了九聚精氨酸(Arg)9细胞穿膜肽，构建了另一种融合蛋白dFv-R-LDP-AE，细胞穿膜肽的引入提高了融合蛋白对胰腺癌细胞的穿膜效率，且表现出了显著的体内外抗胰腺癌效应，具有良好的应用前景。

该项目获得的成果如下：构建了四种全新结构的肿瘤靶向性融合蛋白，获得国家发明专利2项，发表SCI论文11篇，其中JCR一区论文1篇，二区论文3篇，三区论文3篇，四区论文4篇，发表中文核心论文4篇。

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