《卵子成熟与早期胚胎发育纺锤体动力学的分子调控机制研究》

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在人类生殖医学领域,不孕不育发病率逐年升高,已成为继癌症和心脑血管疾病之后的第三类高发疾病。随着国家"二孩政策"实施,高龄产妇面临各种生殖障碍和胎儿出生缺陷困扰。卵子成熟和早期胚胎发育精准调控是决定胎儿顺利着床和出生的关键因素。染色体作为遗传物质载体,其整倍性是保证卵子和胚胎质量的先决条件。纺锤体是细胞分裂过程中牵引染色体移动的动态亚细胞器结构,其组装过程的动力学缺陷是造成卵子成熟障碍和早期胚胎发育异常,进而引起流产或染色体异倍性疾病的主要原因。这一病因已成为国际生殖领域研究的热点和难点问题。

针对这一科学问题,课题组历经八年研究,在国际上首次通过显微操作技术分离得到卵子纺锤体,利用高精度蛋白质组学技术解析纺锤体组分,鉴定出发挥关键作用的蛋白,进而深入研究这些蛋白调节纺锤体组装的分子机制,获得如下重要发现:(1)阐明纺锤体重要成分缺失是造成染色体异常分离的主要原因;(2)阐明膜泡运输蛋白CLTC是纺锤体微管拼接的关键成分,它的缺失导致纺锤体形态异常、细胞分裂阻滞;(3)阐明酪蛋白激酶CK1α是纺锤体牵拉染色体的核心组分,它的缺失导致染色体不能正确排列在细胞中期板;(4)利用遗传学分析方法,鉴定出纺锤体骨架蛋白Epb4.1l3和Dlgap1在基因重编程中发挥关键作用;(5)阐明着丝粒保护蛋白Sgo1参与姐妹染色单体着丝粒粘连和染色体向纺锤体极的运动。

以上发现详细解析了卵子和早期胚胎纺锤体组装的动态变化过程以及调节纺锤体牵拉染色体运动的分子模型,使人们对生殖领域研究的难点问题有了更深入的理解。为人类不孕不育症和染色体异倍性相关疾病治疗方案的确立及药物研发提供靶点,并为临床胚胎植入前诊断试剂盒研发提供依据。这些研究成果为解决高龄妇女生育障碍并获得健康胎儿提供坚实基础。

相关成果在蛋白组学顶级期刊《Journal of Proteome Research》、美国显微学会刊《Microscopy &Microanalysis》、美国遗传学会刊《Genetics》等具有重要影响力的经典期刊发表SCI论文6篇,出版科普专著1部、教材1部,获得科技成果登记3项。研究成果被Nature子刊《Nature Biotechnology》、影响因子10分以上期刊《Genes & Development》《Nuclear Acids Research》和领域内Top期刊《Diabetes》《Genetics》《Journal of Cell Science》《Oncotarget》等正面引用并评价30次。国际同行对该成果主要评价包括:(1)"率先采用蛋白组学技术分析纺锤体成分,为纺锤体动力学研究提供了丰富数据。"(2)"系统分析纺锤体形成过程中微管聚集分子机理,阐明TUBB与CLTC的互作关系,对染色体非整倍性疾病治疗奠定了理论基础。"(3)"首次阐明CK1α在卵子成熟和早期胚胎发育中的重要功能,研究成果对配子胚胎纺锤体动力学的深入了解起到巨大促进作用。"(4)"Dlgap1等细胞骨架成分的功能阐释使人们重新认识了细胞质成分在纺锤体组装中的重要作用。"(5)"Sgo1功能的解析为减数分裂和早期胚胎有丝分裂染色体分配机制提供了重要依据。"成果得到了国家973计划、国家自然科学基金和教育部科学技术研究重点项目的资助。

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