《胶质细胞介导的自噬和神经炎症在中枢神经系统损伤及修复中的作用与药物发现》

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中枢神经系统性疾病和损伤,如脑中风(脑卒中,脑血管意外)及帕金森病等疾病是人类健康的重大危险。脑中风具高发病率、高致残率和高致死率,是世界第三大死因。帕金森病是一种原发于脑中黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元进行性丢失为主要病理学特点神经退行性疾病。其主要临床特征为运动障碍。近50%的帕金森病患者在中国,但尚缺少理想的治疗脑中风及帕金森病的药物,是医学家、药学家及神经科学家研究的焦点及难点。胶质细胞是脑中最富有的神经细胞,主要包括星形胶质细胞和小胶质细胞,近年研究发现其在脑中风和帕金森病等神经细胞损伤及修复中发挥重要作用,成为神经科学的重要研究方向和药物研发的重要靶点。该项目长期聚焦于脑中风和帕金森病等神经细胞急、慢性损伤中,胶质细胞和自噬及神经炎症之间的相互调控机制和药物研发。获得了一批具有影响力的原创性成果。主要创新点为:

1.提出缺血性星形胶质细胞自噬-溶酶体途径激活并参与星形胶质细胞死亡的理论,找到连接缺血性脑中风自噬和凋亡途径的关键分子Cathepsin B和Cathepsin L。并开发出具有自我知识产权的新型的抗缺血性脑中风Cathepsin B的小分子化合物。

2.提出脑卒中后选择性诱导脑内小胶质/巨噬细胞的M2极化,既有利于急性期脑保护又有利于长期脑修复的微环境的理论。并开发出选择性诱导小胶质细胞M2极化的新化合物环戊烯硫酮类。

3.提出小胶质细胞介导的神经炎症是帕金森病遗传基因突变促发内在炎症的机制,并发现遗传基因Park13突变引起其编码蛋白OMI酶活性丧失,导致MAPK-NF-κB信号通路的激活,促发小胶质细胞的炎症反应。

发表SCI论文37篇,影响因子5以上18篇。代表作发表在Autophagy(2010,IF: 9.108),Brain Behav Immun(2014,IF: 5.874),Science子刊Sci Signal (2012,IF: 7.539)及Glia (2014, IF: 5.999)等杂志,被Nature Immunology,Brain,Brain Behav Immun,Prog Neurobiol,Autophagy,J Neurosci等SCI期刊选为亮点论文专题评述或他引。代表性论文2成为Brain BehavImmun (2014)当年Most Download论文之一。授权发明专利2项。项目组成员主持完成国家杰出青年科学基金项目1项,国家自然科学基金重点项目1项,主持完成国家自然科学基金面上项目2项及青年基金项目1项,主持完成江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室项目。参与完成973计划子项目4项,团队主要成员2014年获江苏省双创团队(镇学初领军),并入选江苏双创典型案例。部分研究成果获2016年度苏州科技进步一等奖(第一完成人)。

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