《B细胞淋巴瘤发病机制、预后因素及临床治疗新策略》

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该项目为自选项目,属于内科学血液病学研究领域。B细胞淋巴瘤是一类起源于B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤,根据WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、前体B淋巴母细白血病/淋巴瘤(B-ALL/LBL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等均属B细胞淋巴瘤。B细胞淋巴瘤发病机制复杂,患者间预后差别大,即使在的靶向治疗时代,仍有不少患者复发或难治,导致不良预后。进一步阐明B细胞淋巴瘤的发病机制、准确判断其预后、寻找新的高效安全的治疗策略是改善B细胞淋巴瘤预后、提高疗效的关键。

该项目于2010~2016年间通过对1094例B细胞淋巴瘤患者进行基础研究及开展临床试验得出以下结论:(1)肿瘤细胞遗传异质性和细胞遗传学异常数量相结合的新预后体系使CLL预后分层更为准确;(2)TRIP13基因在CLL细胞中高表达并通过影响CLL细胞增殖和凋亡促进CLL的发生发展;(3)组蛋白H3/H4低乙酰化、H3K9高甲基化及SIRT1和EZH2过表达等组蛋白修饰异常参与CLL的发病;(4)miR-223在MCL细胞中显著低表达且与MCL不良预后相关,并通过靶向SOX11参与MCL的发生发展;(5)复发/难治B-ALL/LBL预后极差,CAG联合门冬酰胺酶及泼尼松方案治疗复发/难治B-ALL/LBL缓解率高、安全低毒,耐受良好,显著改善了这部分患者的不良预后;CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治B细胞淋巴瘤、利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL、Ibrutinib及来那度胺联合利妥昔单抗及小剂量甲强龙联合美罗华、新鲜冰冻血浆方案治疗复发/难治CLL/SLL获得良好疗效。以上B细胞淋巴瘤的治疗新策略显著提高了B细胞淋巴瘤的疗效,改善了患者的预后。该成果达到了国内领先水平,共发表学术论文17篇,其中SCI论文9篇(中科院JCR分区1区1篇,2区2篇,3区2篇,4区4篇),累计影响因子36.3分,中华系列论著5篇,科技核心论文3篇,为进一步阐明B细胞淋巴瘤的发病机制、准确判断患者的预后及为患者选择更适当的个体化治疗提供了依据。

该成果在全省11家医疗机构推广应用满2年:使用整合肿瘤细胞遗传异质性和细胞遗传学异常数量相结合的新预后体系及TRIP13表达水平、组蛋白H3/H4乙酰化和H3K9甲基化水平等新的预后因素与传统的预后模式相结合对CLL患者进行预后评估,显著提高了CLL患者预后判断的准确性,更好地指导了CLL的个体化治疗;结合microRNA-223的表达水平与现有的预后指标对初诊MCL患者进行预后分层,使MCL患者的预后判断更准确;应用CAG联合门冬酰胺酶、泼尼松的方案治疗复发/难治B-ALL/LBL患者,完全缓解率均达到62%以上,部分患者桥接异基因造血干细胞移植,生存率显著提高;应用CD19 CAR-T治疗复发/难治B细胞淋巴瘤患者,有效率达到90%以上;应用利妥昔单抗联合化疗一线治疗初诊DLBCL患者,完全缓解率均达到80%以上;应用Ibrutinib或R2方案(美罗华联合低剂量来那度胺)治疗复发/难治CLL/SLL患者,总体有效率接近100%。新的预后体系与预后指标的应用显著提高了B细胞淋巴瘤患者预后判断的准确性,更好地指导了临床治疗;CAG联合门冬酰胺酶、泼尼松方案和CD19 CAR-T等新的治疗策略的推广应用显著提高了复发难治B细胞淋巴瘤患者的缓解率,延长了患者的生存时间,使众多B细胞淋巴瘤患者获益,社会效益显著,应用前景广阔。

成果说明

本研究成果达到国内领先水平,为进一步阐明B细胞淋巴瘤的发病机制、准确判断患者的预后及为患者选择更恰当的个体化的治疗提供了理论依据。本成果除在主要完成单位应用外,在郑州大学第一附属医院、河南省人民医院、郑州大学第二附属医院、郑州人民医院、洛阳市第三人民医院、中国人民解放军联勤保障部队九八九医院、河南大学淮河医院、南阳市中心医院、濮阳市油田总医院、焦作市第二人民医院、驻马店市中心医院共11家医疗机构进行了2年以上的推广应用。使用整合肿瘤细胞遗传异质性和细胞遗传学异常数量相结合的新预后体系及TRIP13表达水平

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