该项目建立了有自主知识产权的肿瘤特异性T细胞受体（TCR）基因的筛选与功能验证技术，经筛选和功能验证的肿瘤特异性TCR基因修饰T细胞后回输患者体内重建抗肿瘤免疫，即TCR-T细胞治疗。与传统的CIK和DC-CIK细胞治疗相比，TCR-T细胞治疗具有肿瘤识别特异性，属精准免疫细胞治疗范畴。与另一种精准免疫细胞治疗CAR-T相比，TCR-T可以借助于MHC分子的提呈识别胞内抗原，识别的靶点范围更广，信号活化受到较为严密的调控，不易诱发细胞因子风暴，具有良好的开发前景与应用价值。

研究工作包括以下三部分：1）抗肿瘤特异性TCR基因的筛选与改造；2）TCR基因候选药物的抗肿瘤药效学研究；3）抗肿瘤TCR基因候选药物的传输系统改造及安全性评价研究。在第一部分研究中，探讨了肿瘤患者TCR基因的表达异常；通过自主建立的TCR基因优势取用法筛选获得了肝癌特异性TCR基因（TCRVβ7.1_H3F7）并获得了知识产权；以抗原肽点突变技术筛选了具有交叉识别效应的肿瘤特异性TCR基因；对肿瘤特异性TCR基因的恒定区进行了改造，有效提高了TCR基因表达正确率。在第二部分研究中，证实TCR基因转染T细胞能特异性杀伤肿瘤细胞，并建立了TCR基因候选药物的体外生物学活性评价体系；证实TCR基因转染的记忆性T细胞抗肿瘤疗效明显上升；建立了SCID-hu PBL小鼠荷瘤模型，并以之验证了特异性TCR基因药物的体内抗肿瘤药效。在第三部分研究中，通过TCR基因重组腺病毒传输系统的改造及优化，获得了适合T细胞的高效、安全基因传输系统；完成了抗肿瘤TCR基因重组腺病毒的纯化工艺及质控研究；并以基因修饰T细胞分布、目的基因分布、载体基因分布实验完成了药代动力学研究；通过组织病理学实验，急性毒性试验，以高等哺乳动物食蟹猴完成的反复给药毒性试验（GLP）证实了TCR基因候选药物的良好安全性。最终通过药效学实验、药代和安全性评价的核心内容，明确了特异性TCR基因的功能和成药性。

该项目启动以来先后获得了系列国家和省市级课题资助，包括科技部"重大新药创制"科技重大专项、多项国家自然科学基金等；发表相关研究论文43篇，其中SCI收录论文12篇，发表在Cancer letters、Current Gene Therapy、Cancer Immunol Immunother等期刊上，其中3分以上论文6篇，中科院分区二区以上论文5篇，影响因子合计达39.722分。论文被European Journal of Immunology、Futrue microbiology等SCI期刊他引22次；获授权发明专利1项（人TCRβ7.1_H3F7基因及其筛选方法和应用，ZL200710028742.5）。该成果为新型抗肿瘤TCR基因药物的研发以发以及基于TCR-T精准免疫治疗的临床应用奠定了良好基础。

1. 下载详细PDF版/Doc版

提示：为方便大家复制编辑，博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。