传统的化疗方法由于对正常细胞的影响，会给患者带来很大的副作用，而肿瘤靶向药物因其对肿瘤细胞的特异性强，杀伤效率高等优点，越来越受到人们的关注。所以，挖掘大肠癌治疗的新靶点，开发具有选择性杀伤作用的抗癌药物势在必行。葡萄糖调节蛋白78（GRP78）是内质网中的重要分子伴侣，能够帮助新生多肽正确折叠。近年来的研究表明：肿瘤细胞所处的微环境可以通过内质网应激而诱导胞内GRP78的高表达，过量的GRP78除了定位于内质网，还存在于肿瘤细胞膜、细胞浆、细胞核以及细胞外分泌物中。前期研究发现，大肠癌细胞表面GRP78的丰度与肿瘤的恶性程度呈正相关，并且GRP78通过影响大肠癌细胞的增殖、能量代谢以及迁移浸润发挥促进肿瘤恶化的作用。这些研究结果表明：细胞表面的GRP78可以作为大肠癌靶向药物的识别靶点和作用靶点。以该为基础，该项目构建和制备了3种具有靶向抗肠癌活性的多肽分子：GBP-TI，FMBP以及GBP-SubA，它们可识别并结合肠癌细胞表面GRP78而发挥靶向抗癌效应。创新点：（1）细胞外分泌的GRP78通过自分泌作用激活PI3K/Akt信号，促进肿瘤细胞增殖；通过旁分泌作用促进骨髓间充质干细胞分化为肌纤维母细胞。（2）实体肿瘤细胞在葡萄糖饥饿条件下，通过高表达GRP78破坏了细胞内E-cadherin-β-catenin和APC-β-catenin蛋白复合物的形成，促进其下游靶基因c-Myc的活化，进而诱导了谷氨酰胺代谢对葡萄糖饥饿的代偿作用，促进了肿瘤细胞对微环境的适应。（3）大肠癌细胞表面GRP78蛋白与uPA-uPAR蛋白酶系统存在共定位，由此促进plasminogen活化成为plasmin，加速了肿瘤细胞的迁移和浸润，揭示了细胞表面GRP78可作为恶性肠癌治疗的分子靶点。（4）利用基因工程手段构建获得了细胞表面GRP78结合肽与绿豆胰蛋白酶抑制剂融合蛋白GBP-TI，该融合蛋白具有明显的诱导大肠癌细胞凋亡的效应，而对正常细胞无毒副作用。（5）将GRP78结合肽（GBP）与亚麻酶胞毒素的A亚基（SubA）通过基因工程技术制成融合蛋白GBPSubA，该融合蛋白能够特异识别肿瘤细胞表面GRP78，进而内化进入细胞使细胞内GRP78失活，发挥靶向抗肿瘤效应。（6）从小米米糠中纯化获得靶向GRP78的抗大肠癌过氧化物酶蛋白FMBP，并发现FMBP在发挥抗癌效应的同时对正常机体无毒副作用，表明FMBP有望作为大肠癌治疗的防控药物进行深度开发。

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