《基于GWAS及循证医学证据的易感基因群多态性与缺血性脑卒中的关联研究》

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缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是严重危害人类健康的全球性疾病。但大量病因学研究已经表明,IS的发生是环境因素和遗传因素共同作用的结果。单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)作为第三代遗传标记已成为后基因组时代的研究热点,被认为是决定人类疾病(尤其是多基因疾病及复杂疾病)易感性的主要因素。脑血管病的致病基因广泛,SNPs研究具有很好的前景,但关于其与脑卒中遗传易感性关系的研究结论还不很完善,且许多研究结果存在矛盾,可能主要是关联研究设计的各个环节影响到了最终数据分析的准确性,表现在如下几个方面: 候选基因及多态性位点的选择方法的随机性。在众多的基因及SNPs位点中选择哪些进行疾病关联研究已成为许多分子流行病学研究工作者所关注的问题。基于GWAS及循证医学证据,并结合候选基因可能具有的潜在功能影响进行候选基因及位点的选择,将是科学、有效的选择方法;既往的IS易感基因研究大多局限于单个易感基因与“缺血性脑卒中”这个的“大临床表型”的一对一关联研究,没有从多个基因间相互作用及基因环境交互作用进行研究,也罕有将“大临床表型”细分成病因学亚型/血管病变表型进行进一步的分析,进而无法从基因-基因、基因-环境、基因-表型的角度揭示基因多态性在脑卒中发生中的作用;研究对象的选择缺乏同源性,选择地区、种族、性别比例相同、人口流动性较小的相对隔离群体将有助于提高关联分析结果的准确性。该研究基于GWAS及循证医学证据选取候选基因,即PDE4D、PITX2、MACROD2、MTHFR、β-Fg、ACE、eNOS及ApoE基因设定为广西壮、汉族人群IS的候选易感基因群,并将IS分为五个亚型:大动脉粥样硬化型(large-arteryatherosclerosis,LAA)、小动脉闭塞型(small-arteryocclusion,SAO)、心源性栓塞型(cardioem-bolism,CE)、其他明确病因型(stroke of other determinedetiology,SOE)、病因不明型(stroke ofundetermined etiology,SUE),研究易感基因群与IS“大临床表型”及各亚型的相关性,并探讨了IS急性期血压变异与卒中再发的相关性。结果发现: PITX2基因rs1906591与CE亚型相关,与其他亚型不相关。MACROD2基因rs2208454与总体IS、LAA及SUE亚型相关。PDE4D基因rs966221可能与总体IS及各个IS亚型均无相关。ACE I/D与SAO亚型相关,与其他亚型不存在显著相关。MTHFRC677T,β-FgA455G,β-Fg T148C,ApoE ε2–4和eNOSG894T与IS及其亚型均不存在显著相关。 ACEI/D及β-FGT148C两基因位点的交互作用与IS的易感性相关。 IS患者急性期血压变异性越大,再发终点事件的风险越高,神经功能结局不良的风险越高。这有可能为广西壮、汉族人群IS的遗传机制和治疗的研究提供新的启示。

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