《MAPK信号通路在肿瘤增殖中的作用及抑制剂的研发》

探索肿瘤的发病机制,阐明肿瘤发生发展过程中的关键信号分子的作用并发现和证实相关信号通路的分子抑制剂,将为临床治疗提供强有力的理论和实验依据。MAPK是一组能被不同的细胞外刺激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是真核细胞信号传递网络中的重要途径之一,在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。

该研究发现,MAPK信号通路在皮肤细胞的转化及细胞癌变过程中发挥着重要的作用。在小鼠上皮细胞中,RSK2磷酸化ATF1(Ser-63)并诱导其转录活性增强,课题组发现RSK2-ATF1信号能够诱导上皮细胞转化,该研究首次报道了ATF1是RSK2新的底物(J Biol Chem, 2011, 21;286(3):2057-66,已被引29次)。为了进一步探讨RSK2与人皮肤癌的关系,课题组选取了HaCaT和SK-MEL-28细胞进行研究,发现紫外线处理提高了ERKs和RSK2的总蛋白和磷酸化蛋白水平,增加了RSK2的核定位和基因表达,敲除RSK2也可抑制HaCaT细胞的增殖和转化,表明RSK2在人皮肤细胞的肿瘤转化和皮肤癌的生长中起着关键作用。另外,JNK/SAPK和p38信号通路是MAPK通路的重要组成部分,JNK以c-jun为底物并能够提高AP-1的转录活性。课题组发现PAK2能够结合并磷酸化c-jun,从而降低了细胞的转化能力,敲除PAK2也能够抑制EGF诱导的细胞转化、增殖和AP-1的活性,结果表明,PAK2/c-Jun信号在EGF诱导的细胞增殖和转化中起重要作用。进一步研究发现,紫外线处理激活了MAPK中p38α信号通路,p38α信号激活与时间具有明显相关性,在野生型p38和显性阴性p38动物实验中,显性阴性p38小鼠的肿瘤数量明显降低,肿瘤体积也比野生型p38小鼠明显减小,表明p38信号通路在紫外线诱发的皮肤癌中起重要作用。

为了针对MAPK通路开发肿瘤防治药物,课题组自主开发了三维分子相似性计算程序SHAFTS,可同时考虑分子形状及药效团特征进行分子叠合及相似性计算(J Med Chem. 2011, 54(10): 356 4-74,已被引51次),发现了一批选择性RSK2小分子抑制剂,并申请发明专利《异吲哚-1,3二酮衍生物作为RSK2抑制剂的合成与应用》。在这些研究中,课题组发现山奈酚能够通过靶向RSK2和MSK1来抑制紫外线诱导的皮肤癌的发生,是紫外线诱导小鼠皮肤癌变的有效抑制剂,发现5,7-二羟黄酮衍生物69407作为MSK1的抑制剂,通过MSK1/ H3信号通路抑制皮肤癌的发生,自主研发合成的化合物HOI-02,能够通过JNK/AP-1信号通路诱发肿瘤细胞的凋亡。

该项目已发表相关SCI研究论文8篇,其中中科院JCR一区2篇,二区6篇,专利1项。该项目的完成将为MAPK信号通路作为肿瘤预防和治疗靶点的可行性奠定理论基础,该成果已在全国范围内进行推广应用,相关抑制剂的开发和应用将为创新抗肿瘤药物及临床筛选奠定实验基础,具有重要的科学意义和潜在临床价值。

成果说明

该研究成果《MAPK信号通路在肿瘤增殖中的作用及抑制剂的研发》除了在完成单位开发和应用外,在相关医疗单位、研究院所及科技公司已广泛开发和应用,包括河南中医药大学第一附属医院、河南大学化学生物学研究所、深圳普瑞金生物药业有限公司及北京佳源兴业科技有限公司。通过参加相关学术会议及与技术人员相互交流等方式,相关单位已掌握MAPK信号通路抑制剂的生产方法和技术,并对相关抑制剂的抗肿瘤效应进行了分析,更深入的了解了MAPK信号通路在肿瘤增殖过程中的作用,进一步明确了MAPK信号通路作为肿瘤预防和治疗靶点的可行性,为

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