《七次跨膜受体激活机制研究》

该项目属于生物学的基础研究领域,具有前沿科学多学科交叉特性,涉及生物学,化学和信息学等。生命科学的发展给传统的制药行业带来了大量新的信息和理论,以蛋白大分子为药物靶点的导向性药物研发理论得到越来越多的关注和发展。而蛋白在生理状况下的动态激活过程并不能在经典的基于蛋白纯化和晶体结构解析的模型中重现,属于药物开发领域的盲区。

该项目主要以神经系统中七次跨膜受体蛋白为研究对象,主要包括以抑制型神经递质γ-氨基丁酸的代谢型受体和兴奋型神经递质谷氨酸代谢型受体为代表的具有传统七次跨膜结构的GPCR型受体,以及拓扑结构与传统七次跨膜蛋白相反的膜受体LITE-1。它们参与调控了神经系统正常的生理功能,并与光感受、衰老以及多种精神类疾病如焦虑,抑郁,成瘾,精神分裂,阿尔兹海默,自闭症等相关联,是重要的药物靶点。该项目通过生物信息学结构计算与分析,结合分子生物学,细胞生物学的功能检测和生物化学手段,同时开发了一系列新型的活性依赖的光亲和小分子探针,对膜受体药理学进行了深入的研究,实现了活细胞中膜受体的标记,受体激活过程中构象变化及下游信号复合体的解析,以及与相关功能的偶联,阐释了受体结合配体后,信号从外界传导至胞内的级联反应分子细节和精细网络,这为以受体为靶点的药物开发提供了多方位的理论依据。主要发现点包括:首次发现LITE-1不依赖于光配体的感光机制,这是在自然界中首次鉴定出的新型感光机制;解析了代谢型谷氨酸受体激活相互作用界面;首次发现γ-氨基丁酸代谢型受体调控衰老的机制,为以该受体为靶点进行抗衰老药物研发奠定了基础;首次发现γ-氨基丁酸受体对类胰岛素生长因子受体的转激活效应,及其在抗神经元凋亡中的信号网络;设计,合成并筛选出活性依赖的光亲和标记小分子,以及首个GABAB受体的负向变构调节小分子。

核心代表论文发表在Cell,Nat Chem Bio.,Nat Commun.、J Neurosci.,J Med Chem.,FrontPharmacol.,Biochem J.,ACS Med Chem Lett.等相关领域国际期刊上,被SCI他引171次,包括Cell,Nature,Nature Reviews Neuroscience,Pharmacological Reviews.、Nat Commun.、NatNeurosci.,Neuron、Proc.Natl.Acad.Sci.等杂志同领域专家的正面引用。

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