《单纯疱疹病毒潜伏复发机制及靶向抗病毒药物研究》

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单纯疱疹病毒(HSV)感染非常普遍,易于传播,可在人体终生潜伏,反复发作,难以治愈。HSV有两个血清型,分别为HSV-1型和HSV-2型,两型病毒核苷酸序列有50%同源性,型间有共同抗原,具有高度的相似性,其中HSV-1感染引起单纯疱疹,HSV-2感染引起生殖器疱疹。单纯疱疹易于诊治,传染性较弱,而生殖器疱疹多通过性接触传播,且易于复发,可能影响胚胎的发育,患者心理压力大,也给临床治疗带来很大困扰,尚无特效药物控制HSV的感染和复发。潜伏相关转录体(LATs)是HSV在潜伏状态中唯一大量被转录的潜伏相关转录体,对其参与的潜伏复发机制的研究,能为临床抗疱疹病毒复发治疗及研制HSV新药物靶点和疫苗提供新思路。HSV的潜伏复发机制、疫苗等抗病毒药物开发、病毒抗药性已成为国内外研究热点。通过对HSV-1和HSV-2的联合研究,对HSV的临床诊治及预防复发有所突破。

近年来完成了如下工作:1、成功构建了HSV-2 LAT ORF表达载体,明确了潜伏相关转录体在HSV的潜伏复发中的重要作用,为阐明HSV-2的潜伏与复发机制奠定了基础。2、针对HSV-2糖蛋白gD靶抗原,首次成功构建了HSV热修克蛋白70核酸、蛋白疫苗、DC疫苗,并在细胞和动物水平证明有较强的特异性免疫应答。3、建立了立即早期启动子报告系统(IE)靶向筛选系统,可用于快速、定量、高通量筛选靶向于早期HSV感染的抗病毒药物,筛选得到了多个抗疱疹病毒药物,大大缩小了寻找抗HSV药物作用机制的范围,减少了时间和金钱的投入,是抗HSV药物开发的良好工具。4、利用生物信息学手段,建立CD8+T细胞与HSV表面抗原作用的三维模型,在HSV-2全基因组中筛选出多个有治疗价值的免疫短肽,并通过以上筛选方法确认了抗病毒效果,确认了其抗体新靶点,为下一步开发诊断这些靶点的药物提供了基础;5、并用该系统对儿童发病群体中HSV感染行为进行分析,比较不同野生株对阿昔洛韦敏感性的差异,揭示了可能导致抗药性的发生机制,为临床治疗提供了可以依据。6、验证了病毒LAT的抗凋亡作用,进一步证实了LAT编码的miRNA对细胞有抗凋亡作用,其中HSV-2 LAT编码的miRNA-H4-5p过表达,且具有抗细胞凋亡作用,并找到miR-H4-5p在宿主细胞的靶基因,为单疱潜伏机制与病毒靶向治疗找到新的研究方向。

成果说明

单纯疱疹病毒II型主要引起生殖器疱疹,其预防和复发一直是临床治疗的重点和难点,还没有特效药物控制HSV的感染和复发。2005年起,首次成功构建了含有潜伏相关转录体(LATs)的基因的真核表达载体,从mRNA和蛋白水平深入进行了LATs在HSV潜伏复发的细胞水平和动物水平的研究,为临床生殖器疱疹潜伏复发的干预提供了理论。同时采用立即早期启动子报告系统(IE)靶向筛选抗疱疹病毒药物的测定方法,可快速、定量用于高通量筛选抗病毒药物。国内首次在临床上对复发生殖器患者进行了心理分析和药物抑制的系统化治疗,通过定量P

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