《骨髓源性干细胞定向分化及功能的调控机制和应用》

干细胞虽然对动脉粥样硬化、糖尿病心血管并发症等重大疾病具有明显疗效,但干细胞数量不足、分化的多向性和不确定性是制约其临床应用的“瓶颈”。该项目针对这些临床问题,在教育部新世纪优秀人才支持计划、国家自然科学基金及山东省自然科学基金等资助下,历时12年,探索性研究了骨髓源性干细胞自我更新、定向分化及功能的调控机制和临床应用,阐明了骨髓干细胞微环境调控机制;创立了力学和生物学双重刺激诱导干细胞向内皮祖细胞定向分化的核心技术;建立了内皮祖细胞移植,加速受损内皮修复或新生血管生成的方法;明确了内皮祖细胞移植在临床转化中的可行性和有效性,为糖尿病心血管并发症等的治疗提供了技术策略。主要研究贡献包括:

第一个贡献阐明了骨髓干细胞微环境调控机制。针对干细胞治疗“干细胞数量不足”的问题,利用基因敲除小鼠首次揭示骨髓造血干细胞干性维持及自我更新的关键分子,并通过微环境模拟有效实现了干细胞增殖、免疫重构及骨髓源性内皮祖细胞体外扩增。据此研发了促内皮祖细胞自我更新的血管支架涂层,为骨髓干细胞的临床应用奠定了基础。相关研究发表于Blood(IF:10.555)等高影响力期刊,单篇论著最高他引41次。

第二个贡献创立了力学和生物学双重刺激诱导干细胞向内皮祖细胞定向分化的核心技术。针对干细胞治疗“干细胞分化的多向性和不确定性”,创建了双层流动腔流体剪切应力加载系统,并获授权国家发明专利(ZL 201610489005.4),阐明细胞外基质-整合素-细胞骨架系统及Kir2.1通道是骨髓源性内皮祖细胞感知流体剪切应力刺激的“细胞膜力学感受器”,并以此为靶点,增强内皮祖细胞生物学活性、促进其向内皮分化,为内皮祖细胞移植治疗血管性疾病提供了新的思路。

第三个贡献建立了内皮祖细胞移植,加速受损内皮修复或新生血管生成的方法。首次发现糖尿病心血管并发症等的发生与骨髓源性内皮祖细胞功能低下导致的血管损伤和修复失衡有关;流体剪切应力通过Akt/eNOS等相关信号途径逆转高糖、糖基化终产物等引起的内皮祖细胞功能障碍;原位移植经流体剪切应力处理的内皮祖细胞可改善受损内皮的修复或加速新生血管生成。该方法已成功应用于糖尿病心血管并发症等的临床治疗中,取得了显著疗效。成果发表于Cardiovascular Diabetology等期刊上,单篇最高他引38次。

项目实施过程中在国内外发表学术论文76篇,其中SCI收录论文32篇,EI收录论文2篇,影响因子合计139分,论文总他引次数347次。申请国家发明专利3项,授权1项,在国际、国内会议交流62人次,系列成果已在滨州医学院附属医院等四所医院及上海子禾生物科技有限公司推广应用。以该项目为依托,获国家自然科学基金6项,山东省自然科学基金7项,科研经费总额1000余万元。获山东高等学校优秀科研成果一等奖和山东医学科技创新成果二等奖。培养青年教师20名,研究生18名,助研本科生30余名。英国伦敦大学国王学院Qingbo Xu在国际著名心血管疾病杂志Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology引用该项目的研究结果发表专题评述,并对该项目的科学发现给予了高度评价。

成果说明

该项目研究成果自2011年起陆续在滨州医学院附属医院、潍坊市人民医院、潍坊医学院附属医院及上海子禾生物科技有限公司等进行推广。广泛应用于各家医院临床相关疾病的宣教、初筛诊断、药物遴选及预后判断等工作中。例如,滨州医学院附属医院通过检测血清FLT3(L)和IL-2Rg相关细胞因子的含量,预测骨髓移植后造血干细胞NK分化情况,取得了良好的社会效益;潍坊市人民医院通过检测血液循环中内皮祖细胞数量及体外功能状态,预测糖尿病心脑血管疾病并发症的预后,产生了良好的社会效益;潍坊医学院附属医院根据本项目组提供的方法,对

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