《用于重大疾病诊治的碳纳米管表面标记技术及安全性评价》

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该项目首次系统探讨了化学改性前后不同形式碳纳米管(CNTs)对于视网膜色素上皮(RPE)细胞的细胞毒性和遗传毒性研究。结合体内实验,重点考察了动物体内注射CNTs后的视网膜的毒性,以及对眼压和眼生理功能的影响。同时发展一种新的CNTs/DNA表面标记技术,结合小动物活体成像,系统考察CNTs在生物内的积蓄、分布和排泄等的跨膜转运过程和代谢过程,为CNTs的临床应用提供重要的参考。CNTs由于其特殊的尺寸和理化性能,在靶向药物控释系统和基因载体方面应用潜力巨大,有望被用于眼部重大疾病(如眼部肿瘤、遗传性视网膜疾病等)的预防诊治。近年来,CNTs在重大疾病诊治方面的应用已经引起了科学界的广泛关注,包括其在生物黏合剂、生物传感器、药物控释系统、基因载体以及疫苗等领域。尚未有报道将CNTs应用于眼科,将CNTs及其衍生物应用于眼部系统将会对眼科临床带来巨大的影响。CNTs的毒理研究主要还是集中在肺毒理和细胞毒理方面,很少有报道涉及CNTs在眼部毒理方面的研究。对于CNTs作为眼药载体和基因载体而言,其眼用生物安全性评价的重要性不言而喻。对于那些需要接触CNTs的科研工作者和工业工作人员,考察CNTs的对于眼睛和视力的安全性,以及这些材料的残余物对于环境的影响,其意义都是非常重大的。(1)率先开展了CNTs眼内应用毒理学研究。CNTs由于其特殊的性能,有望被用于眼部重大疾病(如眼部肿瘤、遗传性视网膜疾病、后发性白内障等)的预防诊治的各个方面,包括靶向药物控释系统、基因载体和新型眼部消炎剂。该研究对于CNTs的合成改性,及其在眼部生物学毒理的深入探讨,将为CNTs及其衍生物在眼科临床的应用提供新的方向和必要参考。(2)化学官能团改性对于碳纳米管生物毒性的影响。国际上尚无报道系统考察化学官能团改性对于纳米材料生物毒性的影响。该项目通过简洁有效的途径在CNTs表面引入-COOH和-OH等化学官能团,系统考察表面官能团改性对于CNTs生物毒性的影响,进一步探讨CNTs的生物毒性机理,为CNTs在生物医学上的应用及其它工业上的安全使用提供理论依据。(3)在体外和体内系统考察了碳纳米管及其衍生物的生物毒性。该研究对于CNTs的各种不同形式,如多壁CNTs、单壁CNTs和石墨烯等不同存在形式的生物毒性进行了系统的体外和体内研究。同时通过化学官能团改性,在不同CNTs表面引入羧基和羟基等官能团,重点考察化学官能团对其生物毒性的影响。研究表明,表面改性对于CNTs的眼用毒性具有很大的改善作用,尤其羧基功能化CNTs表现了很好的生物相容性。羟基化石墨烯的生物相容性要好于氧化石墨烯和羧基CNTs,多壁CNTs的生物毒性小于单壁CNTs。(4)新型CNTs表面标记技术的研究探讨。将表面功能化的CNTs与探针DNA片段通过化学共价键结合,再与带有荧光标记的互补DNA片段杂交,研制带有荧光标记的DNA功能化碳纳米管生物探针。结合小动物活体成像技术,可以系统考察CNTs在动物体内的代谢和分布情况,为CNTs的临床应用提供参考数据。(5)球磨法石墨烯制备方法及其生物安全性评价。球磨法能够制备高质量、亲水性好、导电性强的羟基化石墨烯。球磨法制备石墨烯能够避免其它制备方法中对石墨烯结构的破坏、导电性的降低、以及热力学和机械稳定性的降低,同时能够一步实现羟基功能化,简化制备改性步骤,有利于实际器件的组装。球磨法制备得到的G-OH生物安全性评价的确立,将为这种新材料在生物医学方面的应用提供物质保障。课题组的研究结果表明,球磨法制备得到的羟基化石墨烯,在所有功能化的CNTs包括单壁、多壁CNTs和氧化石墨烯中,溶解扩散性最好,毒性最小,生物相容性最佳,最有望被应用到生物医学临床领域。(6)项目组已发表高水平SCI论文7篇,累计总影响因子达53,EI论文1篇,申请国家发明专利2项。培养博士/硕士3名。其中2篇影响因子大于9,2篇大于5,3篇大于4。指导研究生分别获得“浙江大学生科技创新活动计划项目(新苗人才计划)”和“研究生创新科研项目”;培养1名研究生获得澳大利亚迪肯大学PhD全额奖学金,赴澳攻读博士学位。

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