课题来源与背景：糖尿病（diabetes mellitus, DM）已经成为遍及全球主要的非传染性慢性疾病之一。高血糖是糖尿病代谢紊乱最重要的特点。高血糖可引起肾脏血流动力学的改变、非酶糖基化、多元醇通路激活、二酰基甘油－蛋白激酶C通路激活、血脂代谢紊乱、氧化应激及多种细胞因子的表达异常等，最终导致各种微血管及大血管并发症的发生发展。其中糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病的主要微血管并发症之一，也是导致终末期肾功能衰竭的主要原因，因此探讨DN的发病机制，预防其发生，延缓其进展，具有重大临床意义。研究目的与意义：该项目拟通过建立人内皮细胞与肾小球足细胞共培养模型及肾小球足细胞单独培养模型，研究内皮细胞与肾小球足细胞间的相互关系，观察ET-1在此相互关系中所起的作用及部分作用途径，探讨DN的发病机制，为DN的临床干预提供理论依据及治疗策略。主要论点与论据：糖尿病肾病时，内皮细胞可合成和释放ET-1，与其他炎性细胞、炎性因子或细胞因子等共同导致肾小球毛细血管、肾小球基底膜通透性增加,以及细胞外基质过量积聚最终导致肾损伤、肾小球硬化，在DN的发生发展中起了重要的作用,但其具体机制仍尚未明确。此外，体外试验表明ET-1可能透过PKC途径，增加血管内皮通透性，并增加细胞外基质蛋白的表达。转化生长因子－β（transforming growth factorbeta，TGF-β）是一种多功能的细胞因子，在肾脏，TGF-β1表达最多，TGF-β1可通过基因转录及翻译后水平的调控，自分泌和旁分泌机制发挥其多功能的调节作用。多数学者认为肾小球足细胞可表达TGF-β1，参与DN肾小球硬化的发生，TGF-β1在DN肾小球病变的发生发展过程中具有重要的地位。TGF-β1对肾脏中不同细胞的作用是通过其信号转导网络来实现的，它参与糖尿病肾病发病过程中涉及的信号转导网络有：Smads蛋白介导的信号转导途径是最重要的途径；Smad信号通路与丝裂原活化蛋白激酶通路的交互作用；Smad信号通路与蛋白激酶C的交互作用。在特发性肺纤维化病程中，ET-1可通过促进TGF-β1的合成增加诱导肺泡上皮-间充质转分化，促进肺间质纤维化，该过程常通过Smads蛋白转导途径实现，并可被TGF-β1中和性抗体阻断。体外试验表明，TGF-β1可通过Smad2蛋白转导途径使足细胞分泌细胞因子增多。阿托伐他汀即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，广泛用于临床。近年来研究发现他汀类药物有非依赖降脂的多效性作用，如改善内皮细胞的功能、抑制肾脏局部的炎症反应、影响足细胞增殖和系膜基质增生、以及肾小管的纤维化，具有肾脏的保护作用，但其具体机制如何，及阿托伐他汀对肾脏的保护作用中是否与抑制足细胞与内皮细胞之间的病理作用有关，国内外未见报道。创见与创新：该课题首次进行高糖条件下内皮细胞与足细胞之间是否存在ET-1介导的相互作用而促进细胞外基质的产生的相关研究。该课题首次进行在正常葡萄糖浓度或高糖环境下ET-1能否通过刺激足细胞分泌TGF-β1而部分介导细胞外基质的聚集的相关研究。该课题首次进行阿托伐他汀高糖环境下内皮细胞与肾小球足细胞共培养的影响，及阿托伐他汀的肾脏保护作用是否与ET有关的相关研究。社会经济效益，存在的问题：在中国糖尿病患病率约9.7%，糖尿病肾病占其中28.4%，糖尿病肾病人口基数大、社会负担重，因此延缓糖尿病患者肾功能恶化进展至关重要。该课题通过探讨足细胞与内皮细胞共培养条件下ET-1、TGF-β1、细胞外基质的关系及阿托伐他汀对肾脏的作用是否与前三种因子有关，为糖尿病肾病患者的发病机制提供理论依据，因而可能阻止或延缓糖尿病肾病的发展，不仅可以提高患者的生命质量，而且也节约了患者的医疗开支，减轻了家庭经济负担，从而具有极大的经济及社会效益。

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