《肾癌相关能量代谢分子通路的调控作用和临床应用的研究》

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该项目属泌尿外科学肿瘤代谢的研究领域。肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,居泌尿系肿瘤的第二位。在临床中大约25%的肾癌患者在确诊时已经发生转移,即使进行了肾癌根治术的手术治疗,肾癌的复发率仍达到20-30%。因此早期诊断以及提高肾癌的治疗效果已成为迫切的问题。为达此目的,深入探讨肾细胞癌的特点以及发生发展的分子生物学基础甚为重要。肾透明细胞癌约占肾癌的75%,透明细胞的胞浆中富含脂质和多糖,表明脂质的异常沉积是肾癌显著的病理特征。为了探究透明细胞癌中的堆积的脂质和多糖是否会促进肾癌细胞进展转移,从研究肾癌细胞异常的能量代谢入手,寻找调控肾癌细胞代谢的靶基因,探索脂代谢与肾癌的进展转移相关性。

1、肿瘤细胞能量代谢特点。肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移是一种耗能的过程,需要能量代谢的支持。20世纪20年代Warburg发现,与人体内的正常细胞不同,肿瘤细胞主要通过糖酵解方式分解葡萄糖获能而非氧化磷酸化获能(Warburg效应),为肿瘤的快速分裂增殖和转移提供能量。此外在脂代谢方面,肿瘤细胞还直接利用葡萄糖从头合成脂肪酸和胆固醇,保证肿瘤细胞快速生长对细胞内膜结构原料磷脂的需求。因此肿瘤也是一类与代谢紧密相关的疾病。

2、肿瘤细胞中代谢的转录调控。固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)和脂肪酸合成酶(FASN)是内源性长链脂肪酸合成的关键酶,同时也是胆固醇合成的关键限速酶。在肾癌,前列腺癌等多种恶性肿瘤中均呈现显著高表达。FASN被激活后可增加胆固醇和脂肪酸的生物合成。酰基辅酶A去饱和酶1(Stearoyl-CoA desaturases1,SCD1)是合成单不饱和脂肪酸的限速酶,催化的最终产物磷脂为肿瘤细胞分裂增殖所需的质膜提供充足的原料。Reptin是AAA+ATP酶家族成员之一,具有多种生物学活性,如调节葡糖糖转运、调节基因转录、参与DNA损伤修复和调节端粒酶活性等。研究发现,Reptin的异常表达与肾癌形成密切相关。

3、调控糖脂代谢的分子生物学通路。前期的研究发现,在代谢活跃和异常增殖的细胞中,生长因子(Growth Factors,GFs)可以通过生长因子受体(Growth Factor Receptors,GFRs)激活细胞膜表面的GFRs。而且GFs-GFRs对代谢通路的异常激活主要通过PI3K/AKT/mTOR,MAPK,JAK2/STAT3等通路活化下游糖脂代谢的关键蛋白实现的。细胞在增殖活跃需要大量脂质或者接收到活化信号可以使Reptin和SREBP1入核发挥其生物学作用,调控编码FASN、SCD1等糖脂代谢的关键酶,促进能量物质合成和堆积。

4.选取抑制肾癌脂代谢的药物通过体内实验和体外实验研究其对肾癌细胞进展转移的抑制作用。应用Nitidine chloride、Simvastatin和Metformin等一系列药物通过调控这些脂代谢通路,抑制肾癌的进展转移。旨在为肾癌的诊断治疗提供帮助。

通过以上研究对肾癌相关能量代谢分子通路的表达调控获得较深入的了解,对肾癌的靶向治疗建立了初步的应用方向,诸多研究成果在Plos one、Food and Chemical Toxicology等国外著名高水平研究刊物上发表并被广泛引用。该项目已发表SCI论文10篇;在研究过程中培养博士研究生5名,硕士研究生12名。

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