《乳腺癌综合诊疗技术体系的建立及应用》

中国早期乳腺癌比例仅为20.09%,而美国的早诊率在60%以上,5年生存率达到90%。监测乳腺癌发生发展的各种技术皆有其局限性。X线仍有5%-15%乳腺癌呈现假阴性;CT和MRI对于微小钙化不敏感;PET/CT对乳腺癌骨转移和CT有相似的灵敏度和更高的特异度,但其昂贵的价格不作为常规推荐;前哨淋巴结微转移活检存在5.5%~19.2%的跳跃性转移盲区;尚缺乏有意义的临床血清学检测检测指标。同时,在乳腺癌死亡患者中,90%以上是由于耐药导致的肿瘤复发、转移。因此,发展具有先进靶向功能的分子靶标,以安全无创和原位实时的方式建立靶向性的辅助早期诊断技术,监测肿瘤发生、发展、复发、转移及耐药并进行同步化治疗,是实现肿瘤“诊疗一体化”的终极目标。该项目用了10余年时间,研究乳腺癌早诊早治模式,力求完善乳腺癌精准诊疗内容,取得了如下成果:

1.揭示了tmTNF-α和Jab1与乳腺癌发生、发展和耐药的密切关联,阐明其是理想的乳腺癌早期诊疗分子靶点。并自主制备特异性靶向tmTNF-α的单克隆抗体及进行人源化改造,可体内高效抑制乳腺癌生长和转移。进行多种免疫学标记助力在分子病理和影像等检测功能应用。

2.实现以tmTNF-α单抗-磁分离微流控技术和无标记分选技术,成功捕获乳腺癌CTCs,建立一种磁性微流控芯片表面高灵敏、高通量、高特异的多元分析新方法并进行临床验证,捕获率由70%提高至85%;捕获后的CTCs通过FISH、二代测序等进行分子表征和生物学功能异质性解构分析,验证CTC单细胞的存活率由25%提高至40%。为开发基于抗体的多元磁控技术提供佐证,为分子表征谱的鉴定和检测以及“CTC液相活检”为靶向的肿瘤异质性检测提供新策略。

3.将靶向tmTNF-α纳米抗体、近红外Ⅱ区量子点及MRI T1阳性造影剂Gd3+三者结合,制备荧光/磁靶向多功能探针,在单模态的近红外活体荧光成像或常规MRI影像学检查尚不能发现乳腺癌微小肿块,或肿块性质尚不明确时,荧光/MRI双模态靶向成像能高特异性、高灵敏性的进行乳腺癌早期成像诊断,将乳腺癌诊断阳性预测值从81.5%提高至94.5%;同时结合抗体的抗肿瘤效应及Ag2S量子点的光热治疗效应,实现乳腺癌“诊疗一体化”。

4.探索了tmTNF-α和Jab1分子靶标在三阴性乳腺癌尤其是化疗耐药患者诊疗及预后评估的作用。

明确了自主制备的tmTNF-α单抗和Stat3/Jab1信号通路小分子抑制剂可为三阴性乳腺癌提供新的靶向治疗方式。提出基于量子点标记、多光谱成像和计算机图像识别技术的Ki67的预后评估体系,率先开发人工智能定量分析乳腺癌H&E组织病理图像,优化了基于乳腺癌组织病理学的预后评估技术体系,将乳腺癌病理诊断阳性率从88.0%提高至95.5%。

5.与该项目直接相关发表论文81篇,其中SCI 65篇,中科院一区论文5篇,二区论文20篇,总影响因子229.3,单篇最高影像因子9.809,总他引次数752次,单篇最高他引65次。项目负责人发表SCI论文总被引次数达到412次,H指数为13,i10指数为20。该项目实用新型专利1项,培养研究生21名,诊疗技术在全国19家大型医院推广应用。研究成果被专家组鉴定为“达到国际领先水平”。

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