《小分子RNA在心肌损伤中作用及机理研究》

心血管系统疾病是导致人类死亡的最主要原因。中国每年死于心血管疾病人数近300万,约占中国人口总死亡率的45%。每年用于心血管疾病的医疗费用高达1300亿元人民币,其增长速度接近国内生产总值增长速度2倍,给国家、人民造成巨大经济和社会负担。申请人及其研究团队长期致力于心血管疾病的分子机理和发病机制研究,围绕“心肌细胞如何死亡和增殖”这一关键科学问题,在心肌细胞命运的选择调控方面开展系统性研究,在心肌细胞命运的选择调控方面(凋亡、自噬、坏死、增殖、重编程)开展系统性研究,聚焦非编码RNA及其修饰调控心肌细胞命运的分子机制。

发现点:

(1)揭示细胞器在心肌细胞命运决定中的调控功能,发现线粒体动力学调控通路的调控机制。

揭示了一些重要的非编码RNA如miR-499、miR-421、CARL lncRNA等可靶调控parkin、Drp1、MFN1等线粒体关键因子,从分子、细胞与个体三个层面上对二者的功能进行系统研究,从一个全新的角度阐明非编码RNA调控的线粒体变化在心肌细胞死亡中的作用及相关分子机制(相关成果发表于European Heart Journal,2016,IF=19.651;Nature Communications,2015,IF=12.124)。

(2)首次发现了非编码核酸氧化修饰的生物学现象并揭示了氧化应激诱导心肌损伤的重大功能机制。

在国际上首次发现了在ROS作用下,miRNA可以被氧化修饰。miRNA被氧化修饰后通过碱基错配识别新的作用靶点,获得新的功能。这一全新的学术思想,为核酸、蛋白质的氧化修饰研究提供新的思路,将开创一个全新的研究领域;同时也揭示了ROS参与心肌损伤的分子机制,为“核酸修饰”研究领域开辟新的方向(相关成果发表于Molecular cell,2015,IF=14.714)。

(3)揭示非编码核酸等生物大分子与心肌细胞命运选择之间的关系。

首次阐明一系列非编码RNA如miRNA-499、miRNA-484、长链非编码MDRL lncRNA调控心肌梗死、心肌肥大等心血管疾病的发病及发展过程中的信号转导途径,为其发病机理的研究创建了以非编码RNA为基础的全新的分子理论基础(相关成果发表于Nature Communications,2015,IF=12.124;Circulation Research,2015,IF=13.965;Cell Death & Differentiation,2015,IF=8.339;European Heart Journal,2016,IF=19.651)。

科学价值:

以心血管的发病机制及精确诊疗关键技术为切入点,寻找心血管疾病相关靶向因素,揭示其信号通路及作用机理为主要研究方向,阐明从心脏个体发育到组织衰老,从心肌细胞再生到死亡等重要生命活动及其分子调节组分与心血管疾病发生、发展的关系,探究心血管疾病潜在致病因素和有效治疗手段。

同行引用及评价:

申请人及其团队在Nature Medicine,European Heart Journal,Circulation,Circulation Research,Nature Communications,Molecular Cell,EMBO Journal等国际一流期刊杂志上发表论文110多篇,总影响因子高于550,论文总引用次数达4100多次。该次申请采用的8篇代表性论文均为JCR一区TOP期刊论文,这8篇论文被SCI论文引用共515次,他引469次,其中发表在European Heart Journal上的文章为高被引论文。相关研究成果及其应用多次被Nature China、Nature Reviews Drug Discovery、Circulation Research等国际顶尖期刊杂志进行专门评论,获得了国际学术界的高度评价。

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