《氧化应激相关生物活性小分子的荧光成像研究》

该项目属于分析化学领域。氧化应激是生物体内氧化与抗氧化作用的失衡倾向于氧化的现象。氧化应激能导致生物大分子损伤,是衰老与疾病的重要因素之一。值得注意的是,活性氧自由基等生物小分子的浓度浮动、相互作用与转化调控氧化应激过程,决定细胞凋亡等活动,与炎症、肿瘤、糖尿病等常见疾病的发生、发展及治疗密切相关。因此,揭示它们的浓度信息,对深入理解常见疾病的分子机制具有十分重要的意义。然而,由于活性小分子浓度低、连续变化、寿命短、多组分协同作用,导致难以对其精准检测,造成对氧化应激过程及其生物学作用的认知存在疑问与争议。针对氧化应激调控相关生物小分子的准确检测这一挑战性难题,在国家自然科学基金、973等国家级项目的资助下,自2008年起,研制成一系列新型荧光探针,构建成在亚细胞、细胞及活体水平上活性小分子超高灵敏、实时、动态、多组分同时、原位特异性荧光成像的新方法,提取了活性分子调控机体氧化应激的重要信息。项目所取得的创新性成果处于国际领先水平,得到国内外同行的高度评价与广泛认可。

1.超高灵敏度探针成像检测极低浓度的活性小分子。通过分子的模块化设计,提出构建化学发光共振能量转移、近红外及双光子激发的新型荧光探针的新策略,创制出系列新型超高灵敏度荧光探针,抑制了细胞背景自发荧光,获得了信噪比的“多重放大”,突破了活性分子纳摩尔以下水平荧光成像的瓶颈,解决了生物体内极低浓度活性氧自由基、活性氯的检测难题。

2.动态可逆探针可视化观察活性小分子的连续变化。创新性运用细胞内氧化/还原对调控荧光团发光的新策略,研制成瞬时、可逆的特异性探针,实现了细胞活动过程中超氧阴离子、次氯酸等活性小分子的原位、实时、动态成像,解决了无法长时间观察氧化应激过程中细胞内活性氧等生物小分子动态连续变化的难题。

3.精准靶向细胞器探针原位同时成像研究多种活性小分子。创制出准确定位于线粒体、内质网细胞器的分子探针,利用光谱可分辨的多色成像,实现了氧化应激过程中同一细胞器或不同细胞器内活性氧、金属离子的同时原位荧光成像,揭示了亚细胞区域活性小分子协同调控氧化应激过程的重要信息,为氧化应激导致疾病的发生发展的机制研究提供了重要途径。

该项目对化学、生命及医学学科的交叉和发展意义重要。项目8篇代表性论文发表在J.Am.Chem.Soc.、Anal.Chem.、Chem.Sci.等国际著名杂志,被Chem.Soc.Rev.、J.Am.Chem.Soc.、Angew.Chem.Int.Ed.等杂志广泛引用,得到中科院院士唐本忠教授、彭孝军教授和韩国科学院院士Juyoung Yoon教授等的肯定与高度评价,SCI他引310次。第一完成人为教育部创新团队(滚动支持)带头人、泰山学者特聘专家、山东省高校重点实验室首席专家,荣获山东省青年科技奖;第二完成人获得山东省杰出青年基金资助。

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