《基于抗氧化剂的阿尔茨海默病多靶点防治策略研究》

阿尔茨海默病是一类严重影响老年人群健康的重大疾病。随着全球老龄化社会的加速,该类疾病的发病率逐年提高,中国已成为阿尔茨海默病患者数量最多的国家,给家庭和社会带来严重负担。但迄今仍无有效治疗药物,因此对该病的药物研发已成为全球范围内关注的焦点。鉴于氧化损伤在阿尔茨海默病发病机理中的重要作用,抗氧化剂被普遍认为是防治该类疾病最有潜力的分子并开展了广泛研究,但得到了有效、效果不理想、无效甚至有害等相矛盾的研究结果,导致对其有效性一直存在很大争论,严重阻碍了应用开发。因此,如何合理阐释抗氧化剂的作用机制并提高其对阿尔茨海默病的防治效果是该领域亟需解决的难点课题。

在国家自然科学基金、山东省自然科学杰出青年基金、山东省自然科学基金省属高校优青等课题资助下,该项目综合生物信息学、计算生物学、计算机辅助药物设计等交叉学科的优势并结合实验验证,经12年联合攻关,对基于抗氧化剂的阿尔茨海默病多靶点防治策略进行了系统深入的研究,首次发现了补充途径对抗氧化剂有效/无效的影响,创新提出了肠道菌群作为多酚类抗氧化剂抗阿尔茨海默病的新靶点,并率先探索了“多功能抗氧化剂”药物设计策略。创新点如下:

1、针对抗氧化剂防治阿尔茨海默病有效/无效的争论,采用多重分类标准对现有临床大数据进行信息挖掘,首次创新性地从膳食补充和高剂量药物补充的角度,合理阐释了多种天然抗氧化剂对阿尔茨海默病作用效果的差异,并从自由基清除种类活性的特异性和协同性等角度探索了分子机理。

2、针对多酚类抗氧化剂的抗阿尔茨海默病活性与其体内生物利用度极低两方面间的矛盾,首次发现了肠道菌群与阿尔茨海默病发病的神经行为学和组织学之间密切关联,揭示了肠道菌群作为多酚类抗氧化剂发挥抗阿尔茨海默病药效的新靶点。

3、研究了多种重要天然抗氧化剂抗阿尔茨海默病的多靶点作用机理,发现了其清除自由基、抑制致病蛋白聚集、抑制关键酶、络合过量金属离子等重要作用途径,证明了该类天然抗氧化剂作为阿尔茨海默病治疗药物的潜力。

4、鉴于阿尔茨海默病的“多病因”特点和单靶点药物研发面临的困境,率先探索了针对该病的“多功能抗氧化剂”药物设计策略,筛选了多种具有抗阿尔茨海默病潜力的“多功能抗氧化剂”分子。

该项目累计在药理学和医学领域权威期刊Trends Pharmacol.Sci.(IF:12.1),Trends Mol.Med.(IF:11.0)和阿尔茨海默病领域主流期刊J.Alzheimer's Dis.等发表SCI检索收录论文36篇。所列8篇代表性论文和12篇主要论文全部为JCR分区1区、2区论文,引用595次。1篇论文被Elsevier评为Top-cited论文。成果受到国际同行的关注和认可,被包括药理学、神经生物学和化学领域顶尖期刊Chem.Rev.(IF: 52.6),Pharmacol.Rev.(IF: 18.9),Alzheimers & Dementia(IF: 12.8)等广泛引用。相关研究成果曾获山东省高校优秀科研成果奖(自然科学类)一等奖和市科学技术奖一等奖等。

在全球范围内阿尔茨海默病药物研发陷入困境的前提下,该项目成果对抗氧化剂更为合理用于该病的防治提供重要指导,具有原始创新性和良好的应用前景。

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