《海洋活性天然产物的高效药物发现和机制解析》

生物活性物质是指来自生物体内的对生命现象具体做法有影响的微量或少量物质,它是构成生命科学的基础之一。由于生物技术将是新科技革命的重要推动力量,国家中长期发展计划将“加强基于生物分子化合物库设计、合成和筛选、药物分子设计。”列为优先发展主题。

海洋生物约占地球生物总量的75%。海洋天然活性成分是海洋药物开发的基础和源泉,整个研究领域国际上正处于科学研究水平层次转化的关键环节,即由研究范围还不到海洋生物总数的1%,系统科学的化学成分研究和活性筛选仅处在开始阶段,向分子和基因水平层面全面系统研究阶段转化。它的科学问题一般归结为:全面系统的研究海洋生物种类与活性化合物;活性天然产物的生物合成机制和产物抗耐药菌的作用机制等,因此它有着重要的科学意义。

该项目围绕制约该研究领域进程的三大科学问题,构建基于微生物基因、形态、生理和功能等为一体的微生物菌种库;对病原真菌建立内涵抗真菌互动高通量筛选模型与高内涵撒网式的筛选的方法,对非真菌构建抗结核、抗菌、多种酶抑制剂等筛选模型与方法;以典型过氧桥类化合物中过氧桥键的形成和催化机制的发现作为示范,推动所构建微生物菌种库和筛选办法在整个海洋活性物质领域的实施,从而提高中国海洋活性物质领域的科学水平。主要重要科学发现如下:

一、发展了海洋微生物天然产物资源库构建方法,使天然资源库由化合物化学信息为主构建,上升到由微生物基因组、形态生理和功能、高通量筛选检测、小分子天然产物选择等形成完整有机体的构建;构建了世界上单个实验室融合了海洋微生物和化合物数量最大和质量最高菌种库,使海洋活性物质研究由立足于化合物化学信息,上升到微生物生物信息融合的阶段,从而使研究结果更加科学客观。

二、对于构成病原菌两大部分之一的真菌,构建了高通量抗真菌互动筛选模型,开发了高通量高内涵撒网式的抗真菌筛选的方法,在抗真菌筛选方法上变革了单个钓鱼式的筛选模式;而对非真菌提出了抗结核、抗菌、多种酶抑制剂抗非真菌筛选模型并构建了相应的非真菌筛选方法。筛选方法的建立极大的提高了活性化合物的发现效率。

三、发现了与康酮唑具有协同抗真菌作用的阿维菌素及其产生菌和抗菌活性的震颤霉素;提出了当a-酮戊二酸和两个氧原子结合到铁中心后,酪氨酸残基(Y224)屏蔽了催化中心,使其不能和直接和底物接触的科学观点,揭示了过氧桥类化合物中过氧桥键的形成和FtmOx1的催化机制,发展了对过氧桥键生物合成机制的科学认识。

该项目发表以Nature为代表的100多篇SCI论文,SCI他引超过三千次,英文版学术专著1部(下载量超过六万次)。取得授权发明专利10项。项目实施过程中,团队1人荣获国际化学生物学会主席(2016年-2018年),国家杰出青年1人,973项目首席科学家1人,863项目领域专家1人。该项目还培养山东省泰山学者1名,山东省突出贡献专家1名。

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