《血液系统肿瘤相关基因调控及精准靶向应用》

该项目属于卫生研究领域的实验诊断学专业,项目任务来源:烟台市科学技术发展计划项目2011203。

近年来,血液系统肿瘤发病呈逐年上升趋势,其发病机制与许多因素有关,其中血液病相关基因的失调(缺失、突变等)是其发生和进展的关键,也是国际研究的热点。随着精准数据平台测序技术的广泛应用,大规模多数据对血液系统肿瘤的诊断和预后判断在MICM分型中起到了关键作用。许多转录因子以及其上下游调控基因的失调有助于临床诊断及分子靶向药物的开发和应用。

该课题组致力于寻找白血病潜在治疗靶点,探索潜在治疗药物及可能的耐药机制,试图改善监测肿瘤进展和治疗效果的方法,为白血病治疗的精准化和有效性提供新方法。主要科技创新:

1)从分子遗传学角度,进一步证明转录因子C/EBPα是白血病发生发展的关键抑制因子,发现C/EBPα可通过Foxo3a-Bim、GSK3和Wnt/β-catenin等信号通路抑制CML增殖,促进其凋亡,初步进行了时间生物学在血液系统肿瘤的应用性探索,为C/EBPα作为CML新的治疗靶点提供大量的理论和实验依据。

2)从联合用药及耐药角度,研究了生物治疗药物吴茱萸碱和穿心莲内酯衍生物在白血病治疗中的作用及CML细胞来源的外泌体介导耐药的机制。首次发现中医生物药物吴茱萸碱通过调节PPARγ抑制白血病细胞K562的增殖能力。寻找到穿心莲内酯衍生物抑制伊立替康新陈代谢的关键结构区域。首次报道了CML细胞及其来源的外泌体中miRNA的表达变化,并证明外泌体促进肿瘤且通过传递miR-365介导细胞耐药。

3)从临床监测肿瘤进展和评估治疗效果的角度,提出外周血循环游离DNA完整性的增加可能是潜在的用于监测MRD的生物标志物。

4)从细胞遗传学角度,提出单倍体核型是急性髓系白血病独立的不良预后因素,能显著改善AML预后分类的准确性,比美国国立综合癌症网络(NCCN)指南提前一年发表论点。

5)成功构建白血病小鼠模型,为动物实验提供了深入研究保障。

该项目的相关研究成果在《Acta Haematol》、《Journal of Receptors and Signal Transduction》、《Currne Drug Targets》、《AM J Cancer Res》、《中华血液学杂志》等国内外期刊发表文章42篇,SCI23篇。在该项目研究基础上,后续又成功申报了山东省自然科学基金项目,cEBPa-PDCD4信号通路调控粒细胞白血病的分子机制研究,项目编号ZR2015HM073,并已结题验收通过。

该项目协助培养博士1名,硕士5名。围绕该项目及肿瘤精准医学的开展,成功申请并获批国家发改委批准的山东省基因检测示范中心(发改办高技[2016]534号)。

该成果得到两名院士的认可和推荐,包括中国工程院院士清华大学医学院程京院士,美国国家医学院、中国工程院外籍院士王存玉院士,他们一致认为该项目为血液系统疾病的诊断和治疗提供了新的思路和监测指导。一致推荐该项目申报2019年山东省科技进步二等奖。

成果说明

该项目在国内外期刊发表文章42篇,其中SCI论文23篇,中华级论文6篇,核心期刊13篇。举办围绕血液分子诊断的国家级继续教育项目6次。获批国家发改委批准的山东省基因检测示范中心。 应用分子生物学等技术手段,成功构建白血病小鼠模型,该小鼠模型价格便宜,具有较好的免疫反应性,可以在实验中推广应用,在中国人民解放军联勤保障部队第九七〇医院进行了应用,产生了一定的社会效益。 在以上各个医院收集患者标本进行系统研究,围绕精准数据平台进行分析,查找新的靶点基因,为将来大数据在血液病诊疗中的精准治疗提供了有价值的研

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