《海洋生物纳米材料构建技术及药物传输系统研究》

壳聚糖具有良好的生物相容性和安全性,作为可降解纳米载体材料具有巨大发展潜力。然而,壳聚糖的主链类似于纤维素结构,是β-1,4糖苷键,主链的刚性结构不利其纳米尺度下的分子自组装行为的发生,成为其纳米载体研发的主要障碍。为解决这一科学问题,该项目组自2003年承担完成“氨基多糖脂复合物纳米胶囊及其生物学效应(30370344)”等3项国家自然科学基金项目、2013年承担完成了“海洋生物纳米材料载药与传输系统的研究(2013DFG328880)”等2项国际合作重点研究项目。发现了天然氨基聚糖大分子经过一定的基团修饰能够进行可控的纳米化自组装,且具有携载多种功能因子的能力;发现纳米颗粒化的氨基多糖作为载体的同时增加了打开生物膜组织中细胞间传输通路的功能;发现其自身或通过与其他生物大分子的协同能够实现功能成分的定向传输,及其传输机制,为这类海洋生物多糖在纳米靶向药物和生物医药中的应用奠定了理论基础。主要成果表现为三个方面:

1)生物可降解海洋生物材料的纳米功能化修饰:合成了60多种不同基团修饰的壳聚糖衍生物,根据携载功能因子性质的不同,分别可以进行正负离子化自组装、两亲性自组装、离子化自组装和疏水性自组装等,完成10多种纳米载体的构建。发现自组装的壳聚糖纳米载体具有携载DNA、胰岛素、白蛋白、阿霉素、紫杉醇、维生素、岩藻黄素、姜黄素、盐酸西替利嗪等多种功能因子的能力。发现以油酰羧甲基壳聚糖和透明质酸构建复合纳米载体用于基因转染,通过CD44受体介导,pEGFP的细胞转染效率提高至对照组的5倍;以肿瘤细胞表面特异性表达的葡萄糖转运蛋白作为分子靶标,构建葡萄糖-水溶性壳聚糖衍生物纳米载体,使化疗药物在肿瘤部位快速富集,在5mg/mL剂量浓度下对乳腺癌细胞的杀伤率高于90%。

2)肿瘤微环境响应型智能纳米载体设计和靶向控释:发现羟丁基壳聚糖衍生物疏水化修饰后形成的纳米载体具有温度敏感性,能够实现肿瘤高热疗法与传统化疗的有机结合,在43℃条件下肿瘤内药物浓度为37℃条件下的2倍;引入pH敏感的小分子孔雀石绿甲醇碱,强化肿瘤微环境靶向性并使抗肿瘤药物阿霉素以及P-gp抑制剂维拉帕米在肿瘤细胞中的快速释放,在提高化疗药物的抗肿瘤药物功效的同时,高效逆转肿瘤细胞的多药耐药性,对多药耐药性人乳腺癌细胞的杀伤效率由游离药物组的32.4±7.4%,提高至83.9±12.5%。

3)多糖复合纳米载体的传输机制:研究发现了纳米载体在透皮、口服和注射等不同的给药途径中的传输功效和机制。透皮给药是通过纳米载体的柔性结构实现了抗肿瘤药物经皮肤吸收和淋巴系统靶向;口服给药通过修饰的羧甲基基团与Ca离子结合打开细胞间紧密连接蛋白,实现抗肿瘤药物、蛋白疫苗递送和吸收。

研究成果在Advanced Materials,(IF=18.96),Biomaterials(IF=8.557),Journal of Controlled Release(IF=7.705),Chemical Communication(IF=6.567),Journal of Material Chemistry B(IF=6.627)等国际著名学术期刊发表学术论文48篇;其中8篇代表作论文被国内外同行在Progress in Polymer Science,ACS Nano,Progress in Lipid Research等国际顶级期刊中引用198次,其中他引141次;获得授权国内外发明专利4项,包括中国发明专利3项,美国发明专利1项。

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