《新型海洋天然产物的化学多样性及抗感染活性研究》

病原虫和细菌的耐药性、病毒的频发等引起的感染性疾病,严重威胁着人类的健康与生存,急需开发新型有效的抗感染性药物。特殊海洋环境中的生物能够产生结构新颖、活性显著的天然产物,是开发重大创新药物和实施“蓝色药库”计划的战略性资源。然而,如何快速高效的从特殊复杂的海洋生境中发现极具开发价值的药物分子是亟需解决的关键问题。

在国家优秀青年基金等项目的连续支持下,以典型珊瑚礁药用生物及微生物为研究对象,综合运用现代化学指纹分析技术和药理活性评价模型,高效、定向发现了系列化学结构新颖多样的天然产物,成功解决了极具挑战性的化学结构,并发现了多个具有药用开发前景的抗疟及抗病毒先导分子。取得了一系列重要的科学发现:

(1)针对海洋天然产物结构复杂的特点,成功解决了系列极具挑战性的化学结构,并发现了多个具有药用开发前景的抗疟及抗病毒化合物,为开发具有自主知识产权的抗感染海洋药物提供了新分子实体。首次从自然界中发现结构极其复杂新颖的抗疟四十元大环内酯类化合物bastimolide A并成功解决了其极具挑战性的结构难题。该化合物对四种临床耐药性疟原虫Plasmodium falciparum均显示极强的抗疟活性,达纳摩尔级,其结构类型完全不同于青蒿素及氯喹等临床抗疟用药,具备开发成新型抗疟药物先导化合物的前景,相关工作以“Featured Article”发表在J.Org.Chem.(2015,7849)上;还首次从自然界中发现了极其罕见的对称螺[恶嗪-二酮哌嗪]新颖骨架生物碱化合物pestaloxazine A。(+)-Pestaloxazine A对肠道病毒EV71具有很强的选择性抑制活性,是临床一线抗病毒药物利巴韦林活性的18倍,具有开发成新型抗病毒药物先导化合物的前景。相关研究成果发表在Nature Index遴选国际权威学术期刊Org.Lett.(2015,17: 4216)上。

(2)针对海洋生物资源相对缺乏“神农尝百草”式的药用实践积累,采用化学指纹分析技术和生物活性综合评价模型,从珊瑚及共生微生物中发现了系列结构新颖、活性多样的海洋天然产物,为药物先导化合物的发现提供了新颖模板分子。从中国南海珊瑚礁无脊椎动物及微生物中分离获得了860余种海洋天然产物,其中新化合物300余个,涉及到十余种化学结构类型。如,含有自然界中极其罕见的丙酮叉官能团的十四元大环内酯cochliomycins A和B(J.Nat.Prod.,2011,629);具有新颖结构骨架和罕见亚甲基桥连接而成的二聚体Aspergilone B(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,690);比临床抗生素环丙沙星活性强25倍的氢化蒽醌类化合物3-acetoxy-4-deoxybostrycin(J.Nat.Prod.,2012,935)及结构新颖独特的的生物碱(J.Nat.Prod.,2013,779),倍半萜(Mar.Drugs,2010,941)和氯代二苯甲酮类(Mar.Drugs,2013,1050),为海洋新药的发现提供了模板分子。

该项目的核心成果主要体现在SCI论文的发表和国家发明专利的授权。在Org.Lett.,J.Org.Chem.,J.Nat.Prod.,Mar.Drugs等该学科主流期刊发表SCI收录论文30篇,其中一区二区论文18篇。其中8篇代表性论文被LANCET Infect.Dis.,Chem.Rev.,Nat.Prod.Rep.等国际顶尖期刊他引232次,SCI-E他引202次。获授权国家发明专利10项;获山东省高等学校科学技术奖一等奖和青岛市自然科学奖二等奖;在项目执行期间,新立项NSFC重点基金、NSFC-山东省联合基金重点项目、NSFC面上项目(2项)和省杰青项目。

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