《基于CD147分子晶体结构的炎-癌疾病侵袭行为机制》

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CD147是一种广泛表达的细胞跨膜糖蛋白,具有广泛的生理学及病理学意义.其最主要的功能是诱导细胞外基质金属蛋白酶(EMMPRIN)的分泌,与CypA相互作用,介导炎症发生,与肿瘤侵袭转移等密切相关. 该分子广泛表达于造血及非造血细胞系,分子量为50-60Kd的跨膜糖蛋白.HAb18G/CD147是CD147家族新成员,是一种新的肝癌相关膜抗原,为一高度糖基化的跨膜蛋白分子. (1)将HAb18G/CD147胞外区基因序列克隆至原核表达系统中,经表达、纯化出HAb18G/CD147胞外区,进行结晶.HAb18G/CD147胞外区晶体结构的分辨率为2.8,包含一个N末端的IgC2结构域和一个C末端的IgI结构域,中间是5个氨基酸残基的柔性连接区.在晶体的一个不对称单元中有四个HAb18G/CD147单体分子,它们成对组合形成二聚并进一步连接形成寡聚结构.这种独特的结构域组织形式,总体柔性和多种二聚方式为HAb18G/CD147寡聚依赖的多种生物学功能提供了分子基础,也为基于结构的抗体和小分子化合物的设计和筛选提供了重要的线索.最后发现CD147胞外区是由C2结构域和I结构域组成的免疫球蛋白超家族成员,其活性形式是基于二聚以上的寡聚体形式.该结构于2007年申请国家发明专利(2012年授权)及PCT国际专利,并在PDB数据库注册公开,2008年发表于J Biol Chem,被广泛引用. (2)炎症关节中高表达的CypA可趋化炎细胞在病灶中聚集.HAb18G/CD147参与T细胞免疫突触形成,其单抗5A12(HAb18Gedomab1)可抑制T细胞活化和增殖,该单抗交联CD147能够显著抑制CD3刺激以及CD3+CD28协同刺激所介导的T细胞增殖.细胞凋亡分析发现,5A12所介导的协同信号还促进了T细胞凋亡的发生.同时发现,TCR激发的活化T细胞IL-2以及IL-2受体CD25的分泌与表达也因为5A12交联CD147而被下调.5A12交联CD147能够干扰脂筏结构的形成,同时观察到5A12能够抑制T细胞活化过程中的同型细胞聚集现象,从而抑制T细胞的活化.发表于Arthritis Rheum和J Cell Mol Med. (3)膜联蛋白(annexinII)是HAb18G/CD147新的相互作用分子.HAb18G/CD147能与annexinII分子免疫共沉淀,这两种分子在肝癌细胞中存在共定位.HAb18G/CD147通过影响annexinII磷酸化水平,使肝癌细胞骨架发生重排,运动形式向间质样细胞运动转化.应用MAPPIT系统进一步分析HAb18G/CD147和annexinII的相互作用位点结果显示,两者的作用位点位于HAb18G/CD147的胞外段,其交互作用可促进MMP-2的表达,并增强肝癌的迁移和侵袭能力.发表于Hepatology. (4)未折叠蛋白反应在肿瘤组织中激活,导致肿瘤细胞抗凋亡和化学耐药,但肿瘤特异性未折叠蛋白反应诱导分子并不明确.HAb18G/CD147可以作为一个肝癌细胞中的未折叠蛋白反应诱导分子,引发未折叠蛋白反应,抑制内质网应激导致的肝癌细胞凋亡,降低肝癌细胞对阿霉素的化学敏感性,降低肝癌原位移植模型裸鼠的生存率.发表于Cell Death Differ和Cell Mol Life Sci.

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