《胃癌侵袭转移相关分子机制的研究》

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原发性胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,术后1年生存率为84.12%,5年为49.31%,到8年仅为24.65%,其中肿瘤的侵袭和转移是患者的主要死因。该研究属于应用医学领域,研究采用多种分子生物学手段,从肿瘤血管依赖性和上皮间质转化两大方面研究胃癌侵袭转移的相关分子机制。第一部分 原发性胃癌与肿瘤性血管生成选取福建医科大学附属第一医院原发性胃癌手术切除标本,分别对Ang-2、Ang-1和Tie-2进行RT-PCR和免疫组化技术观察mRNA和蛋白质相对表达量,分析与肿瘤性血管形成的关系。结果发现:Ang-1和Ang-2均能促进胃癌的血管生成,Ang-2参与胃癌的血管生成呈VEGF依赖性,表现出对胃癌血管生成的双向效应;Ang -2的生物学效应受其家族成员Ang -1和受体Tie-2的调节,Ang -2与Ang -1在胃癌血管生成中相互拮抗,提出Ang家族及其受体在胃癌血管生成中的调节作用是以Ang -2的作用为主导的理论,随后被大量文献引用并得到证实,丰富了肿瘤性血管生成的相关理论,为寻找新的肿瘤抗血管生成治疗提供理论基石。第二部分 原发性胃癌紧密连接蛋白相关因子与上皮间质转化选取福建医科大学附属第一医院原发性胃癌手术切除标本,构建模拟肿瘤侵袭转移进程的组织芯片(6×5芯片),行紧密连接相关蛋白染色并对纳入病例进行随访。另取新鲜组织,应用QRT-PCR技术检测Z0-1、Occludin、Claudin-18计算目标基因相对表达量。结果首次发现紧密连接相关蛋白Claudin-1、-3、-4和-7异常表达与胃腺上皮的肠上皮化生有关,在胃癌侵袭转移过程中呈先上升后下降的抛物线式表达的趋势,参与胃癌侵袭转移过程中的上皮间质转化过程;首次提出紧密连接跨膜蛋白Occludin蛋白表达的丢失在肿瘤发生发展的早期起作用。首次系统评估紧密连接相关蛋白ZO-1迷离表达与胃腺癌生物学行为的关系,提出ZO-1引起的紧密连接功能缺失程度和核内基因调控紊乱程度的差异的见解,其生物学行为异常可能不是由于mRNA表达水平的改变,而是表达定位迷离的理论。第三部分 紧密连接蛋白相关因子与原发性胃癌遗传易感性选用福建地区原发性胃癌病例为研究对象,健康体检者为对照组,采用PCR-LDR方法,分别检测紧密连接相关蛋白多个SNP位点。研究结果首次发现位于TJP1 基因exon-18的rs 7179270 位点等位基因C 是原发性胃癌的危险因素,CC和CT基因型的个体胃癌发病风险提高,为建立评估胃癌患病风险体系提供实验室证据。上述成果已在国内外杂志上发表,其中SCI 及MEDLINE收录2篇,CSCD数据库收录8篇,多篇论文被国内外著名杂志引用(共计153频次),并被多家医院应用推广,取得良好的社会效益和经济效益,为胃癌的防治奠定坚实的科学基础。

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