缺血性脑卒中，具有发病率高、致残率高和致死率高的三高特点。在中国，随着社会的不断发展、人口老龄化趋势加速及国民生活方式的改变，缺血性脑卒中已成为中国国民健康的第一杀手。缺血性脑卒中的病理生理基础是脑缺血再灌注损伤，能量代谢障碍是脑缺血再灌注损伤的重要原因，还产生大量的活性氧，引发氧化应激。此外，一些适应性调控机制在脑缺血再灌注过程中的作用也引起了人们的关注，如何充分调动细胞内可能存在的内源性保护性机制是缺血性脑卒中研究的热点和难点。溶栓治疗是缺血脑中风唯一有效的治疗方法，阿司匹林也是唯一通过FDA审批而进入临床的治疗药物。但是由于阿司匹林溶栓治疗缺血脑卒中时引发的出血并发症，以及其严格的适用征，目前其使用率并不高。因此探讨缺血性脑中风的发病机制、积极寻找其它有效的治疗靶点和预后评估标志物成为医学研究的重点。

内质网应激与自噬是细胞对损伤刺激的适应性反应，可以维持细胞内环境的稳态平衡，具有一定的保护性作用。但过度激活的内质网应激-自噬又能够加重细胞损伤，甚至导致细胞死亡。此外线粒体作为细胞最重要的供能器官，其功能障碍对于细胞氧化应激及适应性反应凋亡的产生至关重要，有研究表明内质网应激-自噬以及线粒体功能障碍在脑缺血再灌注引起的能量代谢障碍和氧化应激过程发挥重要的作用，但其作用机制尚不十分明确。该项目从细胞内源性保护机制角度出发，采用细胞生物学、实验动物学、分子生物学、生物信息学的常用实验方法，发现了在缺血性脑卒中疾病中参与内源性保护机制的一系列新的蛋白或分子，并阐述了其在氧化应激损伤、炎症介质释放及自噬或凋亡过程中具体的作用通路及机制；此外该项目探索了可用于评估急性缺血性脑卒中患者预后的潜在生物分子及阿司匹林抵抗人群的缺血性脑卒中的发病风险。该项目发现在缺血性脑卒中疾病中，p62在自噬清除蛋白聚集过程中起重要作用，并可通过与Keap1-Nrf2-ARE信号通路相关联抑制内质网应激过度的激活进而减轻氧化应激损伤；Let-7f通过特异性抑制IL-6调控炎症反应，并靶向NDRG3调控低氧反应，起重要的神经保护作用；过表达miR-9通过直接靶向上调Bcl2L11，抑制神经元凋亡，改善疾病预后；NLRP3炎性小体呈细胞类型依赖性激活，而线粒体保护剂可抑制NLRP3炎性小体的激活，这为线粒体功能障碍在缺血性脑卒中NLRP3炎性小体通路激活中的作用提供新的见解；血清中趋化因子CXCL12和三甲胺N-氧化物(TMAO)的水平与疾病预后密切相关，可以作为非常实用的预后评估标志物；阿司匹林抵抗患者表现出更高的脑卒中风险，这为临床应用阿司匹林预防脑缺血提供了很好的评判指标。

该项目《缺血性脑卒中内源性保护机制和相关分子靶点的临床应用》通过近5年深入研究，发现了新的缺血性脑卒中内源性保护性机制和一系列促进或抑制缺血性脑卒中细胞损伤的内源性新靶点，相关成果共发表SCI论文8篇，中科院JCR分区1区1篇、2区论著3篇、3区1篇、4区3篇，论文期刊累计影响因子36.605分，最高影响因子8.055分，论文总被引频率67次，单篇最高SCI被引频率26次；发表中文期刊论文2篇，其中一篇为中文核心期刊论文。该项目研究成果在全国缺血性脑卒中研究领域处于领先地位。该项目发现的p62、CXCL12、TMAO、Let-7f、miR-9的表达水平及患者对阿司匹林的耐受程度与缺血性脑卒中患者预后密切相关，并应用于省内多家医院神经内科的临床实践，取得了显著的社会效益。

成果说明

该项目发现，内源性蛋白或分子p62、CXCL12、TMAO、Let-7f、miR-9的表达水平及患者对阿司匹林的耐受程度与缺血性脑卒中预后密切相关。本项目组于2016年启动了三家省内大型三甲医院联合参与的一项多中心、前瞻性临床研究，应用ELISA和质谱方法检测脑缺血患者血清中p62、CXCL12和TMAO表达水平，应用荧光定量PCR方法检测脑缺血患者血清中Let-7f和miR-9的含量，同时应用血栓弹力图仪检查患者血栓弹力图判断患者对阿司匹林的抵抗程度，应用单独一个指标或联合应用多项组合指标预测缺血性脑卒

1. 下载详细PDF版/Doc版

提示：为方便大家复制编辑，博主已将PDF文件制作为Word/Doc格式文件。