胶质瘤是最常见的原发恶性脑瘤，占脑肿瘤的40-50%，占原发恶性脑瘤的70%，其发病机制不明，生期短，致残率高，疗效差。该项目在国际上首先提出胶质瘤代谢致瘤学说，发现并验证IDH突变后异常代谢物2-HG累积/α-KG下降导致胶质瘤发病的分子机理，证实代谢标志物与临床预后密切相关，获国际认可并被普遍应用于胶质瘤分子分型，并在分型指导下开展化疗、免疫治疗等临床试验3项，改善了病人预后。

1、剖析IDH突变胶质瘤发病分子机制：

①该项目证实了三羧酸循环限速酶IDH突变后2-HG累积和α-KG下降等代谢性改变，是导致胶质瘤发生的关键启动因素。②证实2-HG累积抑制一系列维持基因稳定性的双加氧酶活性(如表观遗传修饰酶KDM和TET，DNA损伤修复酶ALKBH酶等)是其促癌作用的主要机理。③从组蛋白修饰、干细胞活化等角度阐明了代谢对表观遗传的动态调控机制，阐述了IDH突变在胶质瘤生成复杂因素中的核心地位。

2、建立基于IDH突变的胶质瘤分型：

①该项目首先完善胶质瘤组织库，分别阐述了IDH突变、1p/19q缺失、TERTp突变等在胶质瘤中的重要作用，并用分子分型来弥补大体病理的不足，更精确地反应肿瘤特点和预后。②对450例较低级别胶质瘤样本进行测序，发现无IDH突变等“三阴性”胶质瘤预后较差，国人中占17.4%(欧美占6.8%)，并发现其中TP53突变、H3.3突变与预后差相关。而青年胶母中IDH突变率偏高，预后相对较好。③牵头制订了中国脑胶质瘤诊治指南，建立了胶质瘤分子病理和实验室标准。

3、分型指导下提升胶质瘤综合治疗策略：

该项目进一步在分子分型指导下对胶质瘤进行综合治疗，生存期显著高于国内外同期报道。①开发了微流控芯片等术中快速分子诊断方法；②国内多中心、随机临床试验发现化疗改进方案可延长胶母病人生存期33%(17.6 vs13.2月)。其中IDH突变胶质瘤对放化疗更敏感，机制与其抑制ALKBH酶相关，临床实践已逾300例。③自主研发了干细胞样抗原致敏树突状细胞疫苗，完成了该疫苗治疗复发胶质瘤的I期临床试验，以及针对原发胶母的II期临床试验，发现TERTp突变而非IDH突变的胶质瘤对免疫治疗更敏感，临床实践已逾100例。

该项目改写了以往对胶质瘤的认识，将肿瘤代谢标志物成功用于分子诊断，改善治疗策略，提升病人预后，牵头制订了胶质瘤诊治指南。共发表论文43篇，其中SCI 31篇，包括NEJM、PNAS、CellResearch、Oncogene等，影响因子达295.2分，引用次数达998次，其中20篇代表性论著他引639次；获授权专利2项，著作权1项。曾获上海市优秀发明选拔赛一等奖、上海市抗癌科技奖一等奖等。举办了6次国家级继教项目，培训神经外科医生逾500人，在全国近20家三甲医院应用，提升了中国胶质瘤诊疗水平。并开展国际培训班2次，拓展了国际影响。

成果说明

该项目开展脑胶质瘤分子诊断逾1160例(约20%为外院会诊病例)、精准治疗逾1650例。制定了中国胶质瘤诊治指南，使得胶质瘤病人预后、社会效益等均得到显著提升。 该项目实施期间举办了6次国家级继教项目，培训神经外科医生逾500人，在全国推广相关技术，已在全国近20家三级医院应用，开展分子诊断和综合治疗逾3100例，显著提高了中国胶质瘤诊疗水平。还开展了国际培训班2次，影响力拓展至“一带一路”沿线国家、地区。

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