《高纯度盐酸表柔比星绿色合成产业化关键技术体系的构建与应用》

该项目属化工制药领域。

癌症严重危害人类的健康。据世卫组织统计,2018年全球新增1810万癌症病例,死亡人数达960万,而中国新增癌症人数380.4万例、死亡人数达229.6万。

因肿瘤病涉及人口众多,《国家中长期科技发展规划纲要》将“肿瘤等重大非传染疾病防治”列为优先发展主题,为此实施化工制药方面的技术创新,以满足国家重大需求,有着重要的意义。

意大利Farmitlia公司率先开发新型蒽环抗生素类抗肿瘤药物盐酸表柔比星。但其产业化核心技术完全受制于国外公司,被严酷的专利壁垒封锁;国际垄断企业采用独家进口或以技术入股合资建厂的方式占领国内市场。因中国在原料与制剂的合成方法与结晶纯化等核心技术方面未能实现有效突破,无法形成拥有完全自主知识产权的生产体系。难以以生产技术和市场价格的优势惠及国内患者。

盐酸表柔比星核心技术集中于两部分:一是工业合成技术及绿色化,二是工业结晶纯化,属于典型的化学工程与工艺技术问题。该项目在国家通用名化学药发展专项、国家科技支撑计划、国家创新能力专项和国家自然科学基金等支持下,历经13年科技攻关,解决了产业化核心技术难题,构建了高纯度盐酸表柔比星绿色合成产业化关键技术体系并实现了规模产业化。该项目主要科技创新如下:

一、开发了全新的基于高立体选择性酮还原催化酶,开发了有序介孔无机载体-高效酮还原酶复合催化剂的制备技术。解决了原关键中间体合成使用NaBH4还原剂易生成羟基异构体难题,使所合成的中间体具有单一手性构型;解决了14-羰基的还原生成杂质的难题,从根源上保障了中间体的纯度。反应过程温和可控,关键中间体ee值大于99.0%,收率大于95%。具有绿色环保、成本低廉的特点。

二、提出了树脂纯化与结晶耦合的纯化方案,开发了梯级温控结晶技术,有效的提高了纯化除杂水平;依据推理选育法和定向敲除法,创新集成开发了高产稳定的基因工程菌株生产技术,使前驱体柔红霉素原料发酵单位由2.5g/L提高到3.8g/L。

三、系统揭示了杂质产生机制和杂质谱归属,为有效降低杂质含量与生产工艺参数的合理设置提供了理论依据;解决了来自动物源的乳糖难以达到注射级质量要求的难题,提高了产品的安全性与稳定性,率先实现了注射用盐酸表柔比星(速溶)剂型的国内上市,独家起草5项国家药品质量标准。

该项目实施过程中,获得国家授权发明专利8件,生产批件5件,制定国家药品标准5项,整体技术达国际先进水平,产品质量优于原研产品。产品近3年销售额达8.7亿元,新增利税2.1亿元。药品价格不到国际同类产品的二分之一,具有良好的社会、经济效益。

该项目对构成整个生产体系的原料制备、催化合成、结晶纯化的三大组成方面,实施了核心关键技术的创新,构建高纯度盐酸表柔比星绿色合成产业化关键技术体系;实现了规模产业化。所制定的国家药品标准等引领了行业相关产品质量水平的提升,打破了国外公司技术封锁,结束了国外此类产品对国内市场的垄断,以示范作用促进了中国化工制药生产领域的科学技术进步。

成果说明

项目产品为注射用盐酸表柔比星,其合成前驱体盐酸柔红霉素也是一种抗肿瘤药。 经全国1485家医疗单位临床应用表明,盐酸表柔比星是一种为广谱抗肿瘤药,用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病等。其不良反应与多柔比星相似,但程度较低,尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性。 注射用表柔比星常规剂量为: 单独用药时,成人剂量为按体表面积一次60-120mg/m2; 用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时,推

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